Resumen de Optimización y mejora en la evaluación y análisis de los estudios de bioequivalencia
A partir de los datos disponibles de ensayos clínicos de bioequivalencia, nos propusimos encontrar áreas de mejora de la última actualización de la Guía de bioequivalencia de la European Medicines Agency (EMA), siendo nuestro principal propósito iniciar nuevos debates entre la comunidad científica y avanzar en la estandarización de los estudios de bioequivalencia. Teniendo en cuenta esto, nos hemos centrado en explorar la predicción de estudios piloto en fármacos de alta variabilidad, el truncado del área bajo la curva (AUC) en fármacos de vida media larga a tiempos inferiores a las 72 h y el efecto del genotipo en los parámetros farmacocinéticos.
En la evaluación de la utilidad de estudios piloto para fármacos de alta variabilidad, se determinó su utilidad en la predicción de la ratio y del coeficiente de variabilidad intrasujeto en su aplicación al estudio pivotal, así como la influencia de los diseños de los estudios piloto en la predicción de los resultados.
En el estudio del truncado del AUC a las 48, 24 y 12 h para fármacos de vida media larga, se evaluó el criterio de aceptación de bioequivalencia, en comparación con el truncado a las 72 h y su efecto en el coeficiente de variación intrasujeto y en la ratio de las medias de los parámetros farmacocinéticos.
Por último, en la evaluación del efecto de la farmacogenética, se estudió la variación del coeficiente de variabilidad intrasujeto y la determinación del número de sujetos necesarios en fármacos metabolizados por la vía del CYP2D6.
La metodología utilizada en esta tesis doctoral está basada en los resultados de los ensayos clínicos de bioequivalencia realizados en la Unidad de Fase I del Hospital Universitario de La Princesa desde 1997 hasta el año 2014. En base a esos resultados y teniendo en cuenta la última actualización de la Guía Europea de bioequivalencia del año 2010, se realizó la selección de los ensayos y el análisis estadístico más adecuado para cada uno de los objetivos propuestos anteriormente. Los temas que se han tratado en esta tesis son originales y existe poca bibliografía al respecto.
Los resultados obtenidos en el caso de los estudios piloto en fármacos de alta variabilidad demuestran que este tipo de estudios pueden ser útiles en la predicción de los parámetros farmacocinéticos, mientras que no lo son para el cálculo del tamaño muestral. El diseño más adecuado para los estudios piloto es el 2 x 2 con al menos 12 voluntarios.
En el caso del truncado del AUC en fármacos de vida media larga, mostraron que el cálculo de AUC a 48 y 24 h es sensible y adecuado para determinar si dos formulaciones son bioequivalentes en comparación con el truncado actual a 72 h. En este caso, ni el coeficiente de variabilidad intrasujeto ni las ratios se vieron afectados para ninguno de los tiempos de truncado analizados.
Finalmente, en los resultados sobre el efecto de la farmacogenética, se observó que el polimorfismo CYP2D6 afecta al coeficiente de variación intrasujeto de risperidona y la selección de sujetos metabolizadores lentos o ultrarrápidos reduce el tamaño muestral necesario para demostrar bioequivalencia.
Estos resultados podrían repercutir de forma positiva en la evaluación y análisis de los estudios de bioequivalencia y mejorarían la guía europea actual.
En la guía europea no hay recomendaciones sobre el diseño y realización de los estudios piloto para ensayos de equivalencia. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, proponemos la utilización de estudios piloto con diseño 2 x 2 con al menos 12 voluntarios para valorar la ratio de los parámetros farmacocinéticos, mientras que para determinar el cálculo del tamaño muestral del estudio pivotal sería adecuado utilizar el diseño en dos etapas.
El truncado a las 48 o 24 h es suficiente para la demostración de bioequivalencia de fármacos de vida media larga. Si estos resultados se aplicaran, se reducirían aún más el número de extracciones, visitas de los voluntarios y costes del estudio.
La guía europea debería explorar y profundizar en los efectos de la farmacogenética en la determinación de los parámetros farmacocinéticos de los ensayos de bioequivalecia y en el cálculo del tamaño muestral.
Estas conclusiones podrían contribuir a la estandarización de los ensayos de bioequivalencia y podrían ser temas de discusión a tener en cuenta en la próxima actualización de la guía de bioequivalencia europea.
