Caracterización molecular de las formas precoces de distrofia de retina recesivas y esporádicas en población española: amaurosis congénita de Leber y Retinosis pigmentaria de inicio precoz

• Autores: Sorina Daniela Tatu
• Directores de la Tesis: Marta Cortón Pérez (dir. tes.), Carmen Ayuso García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José González Aguilera (presid.), María Jesús Bullido Gómez -Heras (secret.), Blanca García Sandoval (voc.), Rosa Riveiro Alvarez (voc.), José María Millán Salvador (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las distrofias hereditarias de la retina (DR) son un conjunto de trastornos que se producen por una degeneración primaria y progresiva de fotorreceptores. Entre ellas, la amaurosis congénita de Leber (LCA) representa la forma más precoz y severa, ocasionando discapacidad visual grave o ceguera antes del primer año de vida. Su prevancia varía entre 1:30000-80000. La retinosis pigmentaria de inicio precoz (RP-IP) es una degeneración primaria de los bastones, apareciendo en la primera década de vida.

    Estas enfermedades se deben a mutaciones en genes que se expresan en los fotorreceptores o en el epitelio pigmentario de la retina. Se pueden presentar con todos los tipos de herencia, y muestran una gran heretogeneidad clínica y genética.

    El presente trabajo supone una continuación y ampliación de estudios anteriores, y en él se ha realizado el estudio molecular de 130 familias LCA y 290 familias RP-IP de origen español, tanto para caracterizarlas como para evaluar en mayor profundidad el espectro mutacional en la población española. Mediante el empleo de las técnicas de microarray APEX, secuenciación Sanger y MLPA, se han estudiado los genes AIPL1, CEP290, LCA5, MERTK, RDH12, RPE65 y RPGRIP1 en la cohorte LCA, y se ha realizado un estudio detallado de los genes CRB1 y NMNAT1 en la cohorte RP-IP y en la cohorte LCA, en el que además se usaron las técnicas de HRM y mapeo de homocigosidad.

    Este trabajo constituye el primer estudio del gen NMNAT1 en la población española. Asimismo, se trata del primer trabajo en el que se ha aplicado la técnica de HRM a pacientes LCA y RP-IP, para el cribado mutacional del gen CRB1.

    Como resultado, se consiguió caracterizar el 30,8% de las familias LCA estudiadas, a lo que hay que añadir un 10% de familias en las que se encontró sólo una mutación, haciendo un total de 40,8% familias con mutaciones detectadas. Por genes, los más frecuentes fueron CRB1, NMNAT1 y CEP290, detectados respectivamente en el 13,8%, el 7,7% y el 6,9% de las familias con mutaciones. Estos resultados confirman, como se vio en estudios anteriores, que CRB1 es el gen más prevalente entre los afectos de LCA españoles, a la vez que muestran la importancia del gen NMNAT1. Las mutaciones más frecuentes fueron p.Cys948Tyr en CRB1, p.Glu257Lys en NMNAT1 y p.Cys998* en CEP290, las cuales también han sido descritas en otras poblaciones.

    Entre las familias RP-IP, se detectaron dos mutaciones en el gen CRB1 en el 9% de las familias, y una sola mutación en el 0,7%. La mutación más frecuente en CRB1, p.Cys948Tyr, ha sido descrita en otras poblaciones. Existen también otras mutaciones frecuentes, p.Ile1100Thr y p.Ile167_Gly169del, que podrían ser específicas de la población española.

    Tanto en el presente estudio como en estudios anteriores realizados en la población española se ha descrito un gran número de nuevas variantes, pero todas ellas con una baja frecuencia. Esto parece indicar que la población española tiene un espectro mutacional más heterogéneo que otras poblaciones. Serían necesarios más estudios para confirmar cuáles de estas mutaciones son específicas de la población española.