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Determinación de los haplotipos de anemia falciforme y su correlación con los niveles de estrés oxidativo en pacientes de 6 meses a 15 años de edad en Panamá

  • Autores: Iryna Rusanova Rusanova
  • Directores de la Tesis: Darío Acuña Castroviejo (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2010
  • Idioma: español
  • ISBN: 9788469402108
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Miguel Guerrero Montavez (presid.), Luís Carlos López García (secret.), Ana María Coto Montes (voc.), Esperanza Ortega Sánchez (voc.), Mercè Pallàs Lliberia (voc.)
  • Materias:
  • Texto completo no disponible (Saber más ...)
  • Resumen
    • La anemia de células falciformes es la primera enfermedad congénita en la cuál fue identificado el error genético específico. Durante muchas décadas fue considerado que la única causa de vaso-oclusión era la acumulación de eritrocitos falciformes en los capilares que conllevaba a los daños orgánicos. El concepto cambió a finales del siglo XX debido a las evidencias de interacción entre las células sanguíneas circulantes y el endotelio, aumento de la adhesión celular, detección de los factores de inflamación, biomarcadores de estrés oxidativo elevados y cambios en el equilibrio del sistema de vasoconstricción-vasodilatación. Finalmente, Hebbel fue el primer científico quién sugirió la presencia de la disfunción endotelial generalizada que afecta el curso clínico de la enfermedad.

      La disfunción endotelial se define como un estado patológico caracterizado por el desequilibrio entre la producción de factores vasodilatadores y vasoconstrictores, entre las propiedades procoagulantes y anticoagulantes y por alteración de la permeabilidad vascular. Entre los factores involucrados en la disfunción endotelial se consideran los siguientes: hemolisis activado por el estrés oxidativo elevado, biología de la producción de óxido nítrico, adhesión celular e inflamación.

      Para contribuir al conocimiento sobre la implicación del daño oxidativo en la fisiopatología de la anemia falciforme, hemos evaluado y compararado los niveles del estrés oxidativo entre el grupo de los pacientes y el grupo control, y analizado los biomarcadores de estrés oxidativo de acuerdo a la expresión de HbF en dichos pacientes. Nuestra hipótesis es que el grado de estrés oxidativo podría usarse como biomarcador del estado y avance clínico de la enfermedad y que, en consecuencia, pueda tener relación con los haplotipos del cluster globínico beta. En el caso que exista una correlación directa entre la expresión de los biomarcadores de estrés oxidativo y el avance clínico, se podrá pensar en buscar un tratamiento que disminuya el estrés oxidativo, y mejore el funcionamiento endotelial, ofreciendo una alternativa relativamente económica para mejorar la calidad de vida de los pacientes pediátricos. En este sentido, una intervención en la edad temprana de los pacientes podría tener mayores posibilidades de éxito.

      Para la realización de este estudio en una población pediátrica de Panamá, se logra obtener 100 muestras de sangre de los niños diagnosticados de anemia de células falciforme, que representa alrededor de 40% del total de la población atendida por el Hospital del Niño de Panamá. Entre los 100 pacientes, existe una representación de ambos sexos (52 niños y 48 niñas). Para obtener valores de referencia de una población pediátrica del mismo país, se cuenta con las 40 muestras de sangre de los niños sanos, de ambos sexos (23 niños y 17 niñas) y la edad promedio 11,27 ± 0,82 años.

      Este estudio evalúa por primera vez los haplotipos del cluster beta en pacientes pediátricos panameños de anemia falciforme. De las cien muestras diagnosticadas con la técnica de RFLP, se encontró que el 75% de los pacientes son homocigotos y los 25% son heterocigotos para los sitios de restricción analizados, siendo haplotipo Bantú/Bantú el predominante (39%), le siguen haplotipo Benín/Benín (22%), Senegal/Senegal (6%), Camerún/Camerún (4%) y un paciente con haplotipo Árabe-Hindú/Árabe-Hindú. En el grupo heterocigoto también predominan alelos Bantú y Benín. Con estos resultados se confirma el origen afro-antillano de la mutación de las células falciformes en Panamá.

      La presencia de por lo menos un alelo Senegal está relacionada con la clínica más leve y valores de HbF significativamente más elevados en comparación con el resto de los haplotipos hallados. El haplotipo Bantú, por el contrario, presenta valores significativamente menores de HbF y el recuento de reticulocitos más elevado, indicando un mayor grado de hemólisis intravascular.

      Este estudio ha permitido obtener y publicar por primera vez los valores de referencia de los biomarcadores de estrés oxidativo en niños panameños sanos prebúberes. Los niveles plasmáticos significativamente elevados de lipoperoxidación (LPO) (P < 0,001) y metabolitos de óxido nítrico (NOx) (P < 0,05), en el grupo de los enfermos en comparación con los del grupo control, reflejan un daño oxidativo a nivel celular. El estado redox intracelular se estudió mediante el sistema de glutatión y la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD). El ratio GSSG/GSH (glutatión oxidado/glutátion reducido), considerado como un biomarcador del daño oxidativo intracelular, se encuentra significativamente elevado en los pacientes falcémicos (P < 0,001), básicamente, debido al incremento de los niveles de GSSG. Las actividades de las enzimas del ciclo de glutatión, glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GRd), también son alteradas, de modo que la actividad de GPx está elevada y la de GRd está disminuida (P < 0,001). La actividad de la SOD está significativamente reducida en el grupo de los enfermos (P < 0,05). Los pacientes con anemia falciforme presentan valores significativamente más altos de los marcadores de estrés oxidativo extra e intracelulares que los niños controles, indicando un mayor estrés oxidativo/nitrosativo en los primeros.

      Se obtiene por primera vez una relación entre los valores de estrés oxidativo y los distintos haplotipos de anemia falciforme identificados en Panamá. La presencia del alelo Senegal y haplotipo Árabe-Hindú, con actividades más altas de las enzimas antioxidantes GRd y SOD, se traduce en un fenotipo leve. Por el contrario, los pacientes con manifestaciones clínicas graves tienen valores más altos de LPO, y actividades más bajas de GRd y SOD.

      El grupo de pacientes con altos niveles de HbF, que presentan una clínica más leve, tienen menor estrés oxidtivo y una tendencia al aumento de los niveles de NOx y de la actividad de GRd. Es decir, estos pacientes están mejor protegidos frente al daño oxidativo.

      En conclusión, los resultados de este estudio apoyan la existencia de un importante estrés oxidativo en pacientes de anemia falciforme y sugieren que al menos tres marcadores redox, LPO, GRd y SOD, están relacionados con la clínica de estos pacientes. Estos datos, junto a la relación entre HbF elevada y LPO bajo, y entre HbF elevada y elevada actividad GRd y niveles de NOx, indcian que el uso de marcadores de estrés oxidativo/nitrosativo como éstos puede ser importante en la evaluación del estado y evolución clínica de los pacientes. Asimismo, el uso de terapias para mejorar su estado redox y aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico podrían ser beneficioso para mejorar la función vascular y reducir la severidad de la anemia drepanocítica.


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