Resumen de Papel de CD69 en el balance TH17 / Treg mediado por miRNAs
El antígeno de activación leucocitario CD69 es un modulador negativo de la respuesta inmune inflamatoria, que inhibe la diferenciación y la función de las células TH17. Los ratones deficientes en CD69 muestran una inflamación exacerbada en los modelos animales de artritis inducida por colágeno, asma alérgico, dermatitis por contacto, miocarditis autoinmune y colitis. Dado que el equilibrio entre las células TH17 y Tregs es crítico para la regulación de la respuesta inmune, uno de los objetivos de esta tesis fue investigar el papel de CD69 en la diferenciación de las células Tregs naturales e inducibles en el modelo murino de CD69, así como en su capacidad para inducir tolerancia. De esta forma se ha observado que la expresión de CD69 es crítica tanto para la generación de las células nTreg en el timo como para la función supresora de las mismas, a través de la inducción de la secreción de IL-10.
Por otro lado, los microRNAs (miRNAs) desempeñan un papel crítico en la regulación del sistema inmune, controlando la diferenciación y funciones inmunológicas de muchos tipos celulares. La expresión o función de los miRNAs se encuentra alterada en muchas enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, por lo que constituyen una herramienta muy útil como biomarcadores y/o dianas terapéuticas. Numerosos trabajos relacionan las células TH17 y Tregs con enfermedades cardiovasculares, sin embargo, el papel de los miRNAs presentes en estas células está prácticamente inexplorado en estas patologías. Por ello, otro de los objetivos de esta tesis fue investigar la regulación de la expresión de miRNAs y sus dianas predictivas mediada por CD69 en los linfocitos CD4+ naive, TH17 y Treg, así como su papel en el modelo animal de miocarditis experimental autoinmune (EAM) y en pacientes con miocarditis y cardiomiopatías. Así se ha comprobado que CD69 regula diferencialmente la expresión de miR-721 en las células CD4+ naive, TH17 y Tregs. En el modelo de EAM, se ha encontrado que la expresión de miR-721 en el suero y en el miocardio de los ratones se correlaciona con la severidad de la enfermedad, sugiriendo que CD69 podría controlar la respuesta pro-inflamatoria TH17 en la EAM mediante la regulación de miR-721. En línea con estas observaciones, también se ha descrito que los porcentajes de linfocitos T CD4+, TH17 y Treg en sangre están alterados en los pacientes con miocarditis y cardiomiopatías dilatadas y que los niveles de expresión de miR-721 en el plasma de los pacientes están muy aumentados respecto a los niveles normales de los individuos sanos.
Todos estos datos corroboran el papel de CD69 como modulador negativo de la respuesta inmune inflamatoria y señalan un nuevo rol de CD69 en el control de la respuesta pro-inflamatoria TH17 en la miocarditis mediante la regulación del microRNA miR-721.
