Papel de las prostaglandinas producidas por la ciclooxigenasa-2 en la resistencia a la insulina asociada a la enfermedad hepática grasa no alcohólica
- Autores: Omar Motiño García
- Directores de la Tesis: Paloma Martín Sanz (dir. tes.), Noelia Agra Andrieu (dir. tes.), Aurora Sánchez Pacheco (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josefa Predestinación García Ruiz (presid.), Miguel Fernández Moreno (secret.), Isabel Fabregat Romero (voc.), Cesáreo Roncero Romero (voc.), Susana Alemany de la Peña (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
La ciclooxigenasa (COX) es la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis de prostanoides, entre ellos las prostaglandinas (PGs). Existen dos isoformas de COX, COX-1 que se expresa constitutivamente en diversos tejidos, y COX-2 que es inducible por múltiples estímulos como factores de crecimiento, estímulos pro-inflamatorios y estrés celular. Los hepatocitos adultos son incapaces de inducir la expresión de COX-2 independientemente de los factores pro-inflamatorios, aunque se ha demostrado que, después de la regeneración hepática por hepatectomía parcial, en la hepatitis viral, y en líneas celulares de hepatoma y carcinoma hepatocelular (CHC), los hepatocitos son capaces de expresarla.
La resistencia a la insulina (RI) participa en la fisiopatología de enfermedades relacionadas con la obesidad como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Además, la RI está asociada con un estado de inflamación crónica leve que contribuye significativamente a su desarrollo. Trabajos previos han implicado a COX-2 en la fisiopatología de la obesidad y RI con resultados contradictorios. Teniendo en cuenta estos antecedentes, decidimos estudiar la implicación de COX-2 en un modelo de daño hepático, RI y alteración de la homeostasis del metabolismo inducido por una dieta rica en grasa (HFD) en ratones transgénicos para COX-2 humana (Tg). Además, se ha analizado el efecto de COX-2 en la modulación de la expresión de los microARNs (miARNs) y su posible implicación en la patología hepática en relación con la RI y EHGNA.
Nuestros resultados muestran que la expresión de COX-2 en el hepatocito protege frente a la RI, esteatosis hepática y adiposidad inducida por una dieta HFD en ratones, debido a una mayor sensibilidad a la insulina y mayor tolerancia a la glucosa provocada por activación de AKT y AMPK en el hígado, a una reducción de citoquinas pro-inflamatorias y de lípidos hepáticos y plasmáticos asociados a una mayor oxidación mitocondrial, y a un aumento del gasto energético e inducción de la termogénesis. Por otro lado, los resultados obtenidos sugieren un nuevo mecanismo por el cual la expresión de COX-2 en el hepatocito protege frente a la RI. Las PGs dependientes de COX-2 reducen los niveles de miR-23b, miR-146b y miR-183 mediante la estabilización de DDX5 vía PI3K/AKT/p300. Además, COX-2 inhibe la biogénesis de dichos miARNs mediante la modulación de la actividad del complejo Drosha a través de la asociación física con DDX5. Consecuentemente, aumenta la expresión de su gen diana, IRS1, clave en la señalización de la insulina. También, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre la expresión de COX-2 y los miARNs en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica.
- English
Cyclooxygenase (COX) is the enzyme that catalyzes the limiting step in prostanoid biosynthesis pathway, including prostaglandins (PGs). There are two isoforms of COX; COX-1 is constitutively expressed in many tissues, and COX-2, which is induced by variety stimuli such as growth and pro-inflammatory factors, and cell stress. Adult hepatocytes fail to induce COX-2 expression, regardless of the pro-inflammatory factors used, however, after partial hepatectomy for liver regeneration, in viral hepatitis, hepatoma cell lines and hepatocellular carcinoma (HCC), the hepatocytes are able to express it. The insulin resistance (IR) is involved in the pathophysiology of obesity-related diseases such as type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). In addition, the IR is associated with a state of mild chronic inflammation that contributes significantly to its development. Previous studies have implicated COX-2 in the pathophysiology of obesity and IR with contradictory results. Given this background, we studied the involvement of COX-2 in a model of liver damage, IR and altered metabolism homeostasis induced by a high fat diet (HFD) in transgenic mice for human COX-2 (Tg). Moreover, we analyzed the effect of COX-2 in modulating the expression of microRNAs (miRNAs) and their possible role in liver pathology related to IR and NAFLD. Our results show that the expression of COX-2 in hepatocytes protects against IR, hepatic steatosis and adiposity induced by HFD in mice, due to increased insulin sensitivity and glucose tolerance induced by AKT and AMPK activation in the liver, a reduction of pro-inflammatory cytokines, and liver and plasma lipids associated with an enhanced mitochondrial oxidation, and increased energy expenditure and induction of thermogenesis. Furthermore, the results suggest a novel mechanism by which the expression of COX-2 in hepatocytes protects against IR in liver cells. PGs derived from COX-2 reduce the levels of miR-23b, miR-146b and miR-183 by stabilizing DDX5 via PI3K / AKT / p300. Moreover, COX-2 inhibits the biogenesis of these miRNAs by modulating the activity of Drosha complex via physical association with DDX5. Consequently, the expression of his target gene IRS1, key in insulin signaling, increases. Besides, an inverse correlation between the expression of COX-2 and miRNAs has been demonstrated in patients with non-alcoholic steatosis.
- español
