Glycolysis: a potential therapeutic target in Spinocerebellar Ataxia Type 1

• Autores: Javier Rafael Díaz García
• Directores de la Tesis: Juan Botas Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Isabel Perez Otaño (presid.), Marta Magariños Sánchez (secret.), Bassem A. Hassan (voc.), Marcial Vilar Cervero (voc.), Sergio Casas Tintó (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La Ataxia Espinocerebellar Tipo 1 (SCA1) es una de las nueve Enfermedades Poliglutamínicas que se caracterizan por la expansión del triplete CAG en la región codificante del gen correspondiente. En SCA1, la expansión de las repeticiones de CAG causan un tracto de Glutaminas anormalmente largo en la proteína ATXN1 provocando una mutación de ganancia de función que provoca la aparición de neurodegeneration con carácter progresivo. Las regiones primariamente afectadas en SCA1 son el cerebelo y el troco cerebral. Estudios previos revelaron que pacientes con SCA1 desarrollan un aumento de resistencia a la insulina. Por lo cual, nosotros hipotetizamos que la expresión de ATXN1 mutante causa defectos en el metabolismo de la glucosa. Para corroborar esta hipótesis utilizamos diversas técnicas usando Drosophila y ratones como modelos de la enfermedad. Análisis de expresión genómica en moscas y ratones de SCA1 sugieren la deficiencia en el transporte de la glucosa en neuronas. Estos resultados fueron confirmados por tomografía de emisión de electrones en ratones transgénicos de SCA1. Análisis metabolómicos en moscas de SCA1 revelaron una reducción en metabolitos que participan en el metabolismo de la glucosa. Además llevamos a cabo un rastreo genético de genes que codifican enzimas glicolíticas para la búsqueda de modificadores genéticos. Este estudio reveló que la falta de función de las enzimas glicolíticas aminora la neurodegeneración reduciendo los niveles de la proteína mutante ATXN1. Todos estos datos sugieren que la patogenia de SCA1 causa defectos en el metabolismo de la glicólisis abriendo la puerta a nuevos avances terapéuticos para disminuir la neurotoxicidad producida por ATXN1.