The mesothelial origin of carcinoma-associated fibroblasts in peritoneal metastasis: The mesothelial-to-mesenchymal transition as a possible therapeutic target

• Autores: Angela Rynne Vidal
• Directores de la Tesis: María del Pilar Sandoval Correa (dir. tes.), Manuel López Cabrera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Carlos Cabañas (secret.), José Antonio Jiménez Heffernan (voc.), Raffaele Strippoli (voc.), Enrique Lara Pezzi (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El cáncer de ovario se detecta generalmente en estadios avanzados, tiene una alta tasa de mortalidad, y metastatiza principalmente por la ruta peritoneal. Suele ir acompañado de la acumulación de líquido ascítico, que contiene una alta concentración de citoquinas, quimioquinas, exosomas y células en suspensión. Durante la metástasis peritoneal, las células cancerosas se desprenden del tumor primario, diseminan a través del líquido peritoneal y se adhieren a la monocapa de células mesoteliales (MCs) que recubre la cavidad peritoneal. A continuación, invaden la zona submesotelial, donde se acumulan los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs). Los CAFs son una población celular importante en el microambiente tumoral, derivan de varios tipos celulares, y participan en varias etapas de la progresión tumoral, como la migración/invasión y metástasis. Este trabajo muestra que, en la metástasis peritoneal, una parte considerable de los CAFs proviene de las MCs mediante una transición mesotelio-mesénquima (MMT) inducida por las células cancerosas. Se observó mediante inmunofluorescencia, RT-PCR y RNA-seq que las MCs del líquido ascítico maligno (AFMCs) han sufrido una MMT. Esta MMT en AFMCs se lleva a cabo mediante la ruta Smad-dependiente de TGF-β1, y la conversión mesenquimal de estas células favoreció el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto subcutáneo en ratón. En biopsias peritoneales de cáncer de ovario, los CAFs derivados de MCs rodeaban las micrometástasis y expresaban pSmad3 nuclear. Sorprendentemente, en las células cancerosas, la expresión de pSmad3 se limitaba al citpolasma. Esta localización diferencial se confirmó in vitro tras estimular con TGF-β1 y sugiere que, a pesar de producir grandes cantidades de TGF-β1, la ruta Smad-dependiente está truncada en las células de cáncer de ovario, que requieren a las MCs para transformar el ambiente. Por ello, se estudió el impacto de la MMT en la progresión tumoral intraperitoneal. La sobreexpresión o el bloqueo de TGF-β1 en el peritoneo favoreció o disminuyó el crecimiento tumoral, respectivamente. El knockdown de Smad3 en el peritoneo resultó en una progresión tumoral reducida, confirmando el papel de la vía Smad-dependiente en la metástasis peritoneal. Esto sugiere que los CAFs derivados de MCs mediante una MMT crean un nicho metastático favorable para la progresión del cáncer de ovario. El presente trabajo sugiere que el ambiente peritoneal podría representar una diana terapéutica alternativa en el tratamiento de la metástasis del cáncer de ovario, modulando estratégicamente la MMT.