Descifrando las funciones de la proteína adaptadora Numb en el sistema inmunitario: modular del desarrollo, adhesión y migración en timocitos y linfocitos CD8
- Autores: Michael G. Caraballo Toledo
- Directores de la Tesis: Matilde Cañelles (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique García Olivares (presid.), María del Carmen Ruiz Ruiz (secret.), María Mittelbrunn Herrero (voc.), Hisse Martien van Santen (voc.), Natalia Aptsiauri (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
- Resumen
El Sistema Inmunitario es el responsable de defender y mantener al organismo libre de enfermedades, eliminando la presencia de cualquier patógeno en el sistema. Se compone de dos grupos principales de células, las células B y las células T, son las encargadas de mediar la respuesta inmune, eliminando el antígeno mediante la producción de anticuerpos o directamente por células, respectivamente. Su desarrollo o linfopoyesis es un proceso de diferenciación complejo y altamente regulado. El proceso comienza en la medula ósea, siendo los precursores de los linfocitos T los únicos en viajar hasta el timo para su desarrollo. Alteraciones durante alguna de las fases de diferenciación de estos precursores en el timo, comprometerían el desarrollo de los timocitos y linfocitos, y por ende, la integridad del Sistema Inmunitario.
La proteína adaptadora Numb se ha estudiado en múltiples mecanismos celulares, siendo en ocasiones el determinante final del destino de la célula. Gracias a su dominio de unión a fosfotirosina (PTB), tiene la capacidad de interaccionar con diferentes receptores y complejos proteicos, modulando su expresión, endocitosis. y/o degradación. A pesar de que conocemos muchas de sus funciones, la información sobre la interacción de Numb y el Sistema Inmunitario es muy limitada hasta el momento. Sin embargo, al tener una presencia en las células T y modular diversos grupos celulares, es un candidato para participar en procesos del Sistema Inmunitario.
En esta tesis hemos analizado el papel de Numb durante el desarrollo de los timocitos y funcionalidad de los linfocitos maduros. Para ello, se ha utilizado la alteración de los niveles funcionales de Numb en ratones, bien por expresión de un dominante negativo (dnNb) o sobreexpresión de la proteína completa.
Mediante el estudio de ratones TG-dnNb hemos demostrado que la inhibición de Numb resulta en: • Alteraciones en los niveles superficiales de los marcadores de maduración en los timocitos CD8 simples positivos (SP).
• Una disminución significativa en la capacidad migratoria de la población CD8SP a los órganos periféricos secundarios, especialmente a los nódulos linfáticos.
• Una acumulación especifica de la población de timocitos CD8SP en la zona medular del timo.
• Alteraciones en los niveles superficiales de integrinas, con una sobreexpresión de la integrina αEβ7 (CD103) en la población CD8 (timocitos y linfocitos).
• Un cambio en el patrón de migración periférica, induciendo un aumento de los linfocitos CD8 intraepiteliales (IEL) en el intestino delgado.
Los resultados descritos en este trabajo sugieren un papel importante de los niveles funcionales de Numb endógena en el desarrollo óptimo de los linfocitos CD8. De igual forma, estos resultados podrían sugerir un nuevo mecanismo de desarrollo en el timo, y la posibilidad de un patrón de migración diferencial para salir del timo entre las poblaciones CD4 y CD8 simples positivas. Este mecanismo, hasta nuestro conocimiento, no está descrito y podría contradecir el modelo vigente.
En resumen, hemos podido demostrar que Numb participa como modulador en el desarrollo de timocitos, principalmente para la población CD8. Los resultados presentados pueden afectar la visión general del funcionamiento del Sistema Inmunitario.
