Contrarestació de la diabetis mellitus mitjançant la generació dun sensor de la glucosa a múscul esquelètic
- Autores: Joel Montané Mogas
- Directores de la Tesis: Fàtima Bosch i Tubert (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2007
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Palacín Prieto (presid.), Jaume Farrés Vicén (secret.), Didac Mauricio Puente (voc.), Lluís Mir (voc.), Antoni Lluis Andreu Periz (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
n aquest estudi sha dut a terme una nova aproximació de teràpia gènica per a la diabetis basada en lexpressió conjunta dinsulina i de glucoquinasa en el múscul esquelètic utilitzant vectors virals adenoassociats de tipus 1 (AAV1). Els ratolins diabètics tractats amb els vectors AAV1-Ins+GK varen recuperar i mantenir la normoglucèmia, tant en condicions dalimentació com de dejú, al llarg de més de 4 mesos després de la inducció de diabetis experimental. A més, es va observar una normalització de la tolerància a la glucosa i de la ingesta de menjar i daigua. Així doncs, lacció conjunta de la producció basal dinsulina i de lactivitat de la glucoquinasa haurien generat en el múscul esquelètic un sensor de la glucosa que permetria la correcta regulació de la glucèmia en ratolins diabètics, evitant així laparició de complicacions secundàries.
Un dels principals reptes en el camp de la teràpia gènica és el pas dels protocols de transferència gènica des de models murins fins a models animals grans, com ara gossos. Per això, lúltima part daquest estudi ha pretès iniciar els primers passos en aquesta direcció. Ladministració dun vector AAV1-Ins al múscul esquelètic dun gos diabètic ha permès, en primer lloc, establir les condicions per a la transferència de vectors a múscul esquelètic de gossos diabètics; i en segon lloc, ha evidenciat la viabilitat daquest tractament per contrarestar la hiperglucèmia en condicions de dejuni, i per millorar-ne la tolerància a la glucosa.
Així doncs, els estudis realitzats en ratolins han demostrat leficàcia a llarg termini del tractament basat en lús de vectors adenoassociats per a la producció dinsulina i de glucoquinasa en el múscul esquelètic per contrarestar la hiperglucèmia diabètica i prevenir així laparició de complicacions secundàries. Daltra banda, els estudis portats a terme en un model caní han posat de relleu lefectivitat preclínica de la tècnica en grans animals, com a pas previ al desenvolupament dassajos clínics.
In this study we designed a new gene therapy approach based on the expression of insulin together with glucokinase in skeletal muscle using adenoassociated virus vectors of serotype 1 (AAV1). AAV-treated diabetic mice completely restored blood glucose levels in fed and in fasted conditions for more than 4 months after diabetes induction. Moreover, the animals normalized glucose tolerance, as well as food and fluid intake. Thus, insulin action together with glucokinase activity have generated a glucose sensor in skeletal muscle that allows tight regulation of glucose levels in diabetic mice, avoiding long term secondary complications.
One of the main goals in gene therapy field is to scale up gene transfer protocols from mice to large animal models, such as the dog. For this reason, the last part of this study aimed to develop the first steps in this direction. AAV1 administration of the insulin transgene to skeletal muscle in a diabetic dog established first, the conditions for gene transfer in skeletal muscle of a large animal model and secondly, have shown evidence of the ability of this treatment to counteract diabetic hyperglycemia in fasted conditions and to ameliorate glucose tolerance.
In summary, the presented studies in mice have demonstrated the long term efficacy of the treatment using AAV vectors to produce insulin and glucokinase in skeletal muscle to counteract diabetic hyperglycemia and prevent secondary complications. On the other hand, the studies presented in the large animal model demonstrated the preclinical efficacy of the treatment in dogs as a first step towards clinical trials.
