Eficacia del esquema inmunosupresor con MTORI en la preservación de la función renal en el paciente trasplantado hepático
- Autores: Jize Wang
- Directores de la Tesis: Javier Padillo-Ruiz (dir. tes.), Juan Carlos Gómez Rosado (dir. tes.), José María Alamo Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Número de páginas: 172
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luis-Cristóbal Capitán-Morales (presid.), Miguel Ángel Gómez Bravo (secret.), José Antonio Jiménez Ríos (voc.), Vicente Vega Ruiz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
Introducción En la actualidad, casi 50 años después del primer Trasplante Ortotópico Hepático (TOH), la supervivencia de los receptores de un trasplante hepático ha mejorado significamente durante la última década. Este éxito está asociado a los avances de la técnica quirúrgica, el progreso de la inmunosupresión, el avance en la conservación del injerto y la técnica anestésica, y con los adelantos en los cuidados perioperatorios.
Los inhibidores de la calcineurina (ICN) son la base de los protocolos de tratamiento inmunosupresor tras el TOH, pero ellos presentan efectos nefrotóxicos, los cuales son una fuente importante de la mortalidad en TOH. El Everolimus (EVE) y el Sirolimus (SRL), dos nuevos inmunosupresores de Inhibidor De La Diana De La Rapamicina De Mamífero (mTORi), podrían satisfacer potencialmente este efecto adverso. Los fármacos inmunosupresores no nefrotóxicos, tales como sirolimus (SRL), everolimus (EVE) y micofenolato-mofetilo (MMF), se han usado como nuevas pautas inmunosupresoras basadas en la minimización de los ICNs. La reducción de las dosis de ICN, acompañada de la adición de mTORi para garantizar una adecuada cobertura inmunológica, constituye una estrategia inmunosupresora novedosa en la práctica clínica en el paciente trasplantado hepático. Existen dos formas de incluir mTORi en el régimen de inmunosupresor: en monoterapia o en doble terapia con ICN o MMF.
El objetivo de este estudio fue analizar la eficacia de la conversión a mTORi en la mejoría de la función renal de los pacientes TOH, mediante el análisis del nivel plasmático de creatinina (Cr) y la tasa de filtrado glomerular (FG), así como su impacto en la supervivencia del paciente. Además, estudiamos la seguridad de los inhibidores de mTOR en el paciente TOH.
Material y métodos Para analizar la eficacia de los mTORi en la preservación de la función renal tras el TOH, hemos realizado un doble estudio: un estudio clínico sobre pacientes y un estudio experimental histológico en ratones de laboratorio.
El primero se trata de un estudio observacional, retrospectivo de cohortes. Se incluyeron 135 pacientes trasplantados hepáticos que fueron convertidos de ICN a mTORi. 66 (48,9%) de ellos fueron tratados con SRL y 69 (51,1%) con EVE. 90 (66,7%) de ellos fueron tratados con mTORi en monoterapia, y 45 (33,3%) con mTORi más ICN. Para evaluar la eficacia de los mTORi en preservar la función renal de los pacientes trasplantados, se analizó los niveles de creatinina sérica y la tasa de filtración glomerular durante 24 meses, analizándose los factores relacionados con la aparición de disfunción renal en el TOH. Además, analizamos la seguridad de los mTORi en los pacientes TOH.
Respecto al estudio experimental, empleamos 28 ratones, divididos en 4 grupos: grupo EVE (tratados con everolimus), grupo SRL (tratados con sirolimus), grupo TAC (tratados con tacrolimus) y grupo control (no tratados). Para comparar la lesión histológica renal de los mTORi frente a ICN, utilizamos tinción de hematoxilina-eosina y tinción del tricrómico de Masson. Además, mediante técnicas de inmunohistoquímica se compararon la expresión angiogenesis (CD31), proliferación celular (Ki67), apoptosis (Tunel y caspasa-3) y fibrogenesis (α-SMA) en tejido renal.
Resultados Las incidencia de efectos adversos de mTORi en los pacientes TOH: edema distal de miembros (35,6%), edema facial (5,9%), dermatitis (17,0%), mucositis oral (25,2%), diarrea (23,0%), dolor abdominal (6,7%), síndrome febril (11,9%), neumonitis atípica (9,6%), hipercolesterolemia (67,4%), hipertrigliceridemia (44,4%), anemia (57,8%), leucopenia (65,9%), y trombopenia (31,9%). No existen diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de efectos adversos entre SRL y EVE. Respecto a la aparición de infección bacteriana (10,4%), infección vírica (18,5%), infección fúngica (1,5%), no existen tampoco diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. 30 pacientes (22,2%) tratado scon mTORi mostraron rechazo, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. 31 (23,0%) pacientes suspendieron el tratamiento con mTORi, la mayor parte por rechazo no controlado. La mortalidad en el grupo SRL fue de 33,3% y en el grupo EVE fue 24,6%, no encontrando diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
La función renal mejora durante el primer mes tras la conversión a mTORi: el nivel sérico de Cr se redujo un 9,8% de media, mientras que el FG aumentó un 9,0%, y después se mantiene estable a lo largo de 2 años. El grupo SRL presenta una mayor mejoría en Cr, mientras que el grupo EVE presenta una mayor mejoría en el FG, aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. El nivel de la proteinuria aumenta a lo largo del tiempo pero a niveles escasos que no suponen una suspensión del tratamiento. Los pacientes con nefropatía preTOH presentan una mejoría más reducida de Cr y FG tras la conversión a mTORi en comparación con los pacientes que no presentan nefropatía preTOH. Hemos objetivado como la mejoría de la función renal es independiente de la presencia o no de disfunción renal postTOH. Los mTORi presentan mayor eficacia en preservar la función renal en los pacientes trasplantados con nefropatía vírica (VHC, VHB) pretrasplante, aumentando así mismo su superviviencia. Los pacientes con DM o HTA preTOH presentan un menor mejoría de Cr y FG tras la conversión a mTORi; la confluencia de DM, HTA y nefropatía no permiten una mejoría Cr y de FG tras la conversión a mTORi.
Respecto a la superviviencia, el grupo SRL mostró una mejor supervivencia global y supervivencia tras conversión, aunque se puede decir que no existen diferencias debido a que ésta ya existía previamente a la conversión. La superviviencia es peor en los pacientes sometidos a doble terapia con mTORi + ICN, siendo mejor en los pacientes en monoterapia con mTORi. Todo ello con diferencias estadísticamente significativas.
En el estudio experimental hemos podido comprobar cómo en la tinción H&E y en el Tricrómico de Masson, el grupo TAC presenta más lesiones que el grupo EVE y el grupo SRL, tanto en la región glomerular, como en el túbulo renal y el vaso sanguíneo renal. El grupo TAC presenta mayor expresión en apoptosis y fibrogénesis que grupo SRL y EVE. No existen sin embargo diferencias significativas en cuanto a proliferación de celular y angiogénesis entre los diferentes grupos.
Conclusiónes Los mTOR son fármacos seguros cuando se usan en el paciente trasplantado hepático. La hiperlipidemia y la toxicidad hematológica son los efectos adversos más frecuente, pero no suponen una barrera para el uso de mTORi. No existen diferencias en cuanto a mortalidad y superviviencia entre sirolimus y everolimus, así como en cuanto a la incidencia de efectos adversos. Tan sólo la aparición de edemas se ha mostrado más frecuente en everolimus.
La eficacia en el control del rechazo de los inhibidores de mTOR es importante, con una incidencia similar a los inhibidores de la calcineurina y, en general, reversible con la optimización de los niveles plasmáticos.
La conversión de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de mTOR mejora la función renal del paciente del trasplantado hepático durante el primer mes tras la conversión, después se mantiene estable. No hay diferencias en la eficacia en la prevención la función renal entre everolimus y sirolimus.
La existencia de nefropatía preTOH, DM y HTA suponen una merma en la mejoría de la función renal tras la conversión. Los pacientes trasplantados hepáticos por cirrosis virales, con nefropatía viral previa, presentan una mejor respuesta en cuanto a mejoría de la función renal que el resto de pacientes, lo cuál se asocia a una mejor supervivencia.
En modelo animal, el tacrolimus presenta una mayor afectación glomerular, vascular y tubular que los inhibidores de mTOR. Así mismo, el tacrolimus se asocia a más fibrogénesis, proliferación celular, y apoptosis en tejido renal, en comparación con mTORi.
