Impacto de los polimorfismos genéticos abcb1 y cyp3a5 en los requerimientos de dosis de tacrolimus en el rechazo agudo en receptores caucásicos de transplante hepático
- Autores: José Tinoco-González
- Directores de la Tesis: Javier Padillo-Ruiz (dir. tes.), Miguel Ángel Gómez Bravo (dir. tes.), José María Alamo Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Número de páginas: 244
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Ordóñez Fernández (presid.), Fernando Docobo Durántez (secret.), Gerardo Blanco Fernández (voc.), Javier Briceño (voc.), Yiliam J. Fundora Suárez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
La supervivencia de los pacientes receptores de un trasplante hepático ha mejorado significativamente durante la última década, tanto por la mejora de las técnicas quirúrgicas, como por la incorporación de nuevos inmunosupresores y la gran experiencia acumulada por los equipos de trasplante. La tasa de supervivencia tras el primer año postrasplante se sitúa en cifras superiores al 80% según los datos del registro europeo, (que contrasta significativamente con el 44% reportado por este mismo registro en 1987) y, en el momento actual, el mayor reto consiste en mejorar la evolución a largo plazo del órgano trasplantado y, por ende, la del paciente. Entre las principales complicaciones a largo plazo en el trasplante hepático se encuentran factores tanto relacionados con el injerto (la recidiva de la enfermedad primaria, principalmente en el caso de las hepatitis vírica, el rechazo crónico o el rechazo agudo refractario), como aspectos no relacionados con el injerto (complicaciones cardiovasculares y neoplasias). La inadecuada exposición a los agentes inmunosupresores, tanto por sobreexposición, como por infraexposición, constituye un elemento que impacta de forma muy significativa en ambos grupos de factores: La infraexposición aumenta el riesgo de rechazo y, en el trasplante hepático, las tasas de rechazo agudo todavía se encuentran en cifras que oscilan entre el 25 y el 35%. El rechazo agudo habitualmente sucede en las primeras semanas tras el trasplante, con un pico de aparición al final de la primera semana, de ahí la importancia de conseguir niveles terapéuticos adecuados en los primeros días postrasplante. Por otra parte, la aparición de episodios de rechazo agudo tardío o de rechazo crónico (habitualmente como consecuencia de un rechazo agudo no controlado) suele ocurrir si el tratamiento inmunosupresor no se maneja de forma adecuada. Por lo que respecta a la sobreinmunosupresión, ésta parece estar relacionada, además de con el conocido aumento del riesgo de infecciones y neoplasias, con el desarrollo de insuficiencia renal crónica, además de con una mayor toxicidad metabólica dosis-dependiente. La cinética de los agentes inmunosupresores es muy variable intra e interindividualmente, influyendo en ello variables demográficas y genéticas, variables clínicas fisiológicas y patológicas, así como las dependientes de interacciones medicamentosas. La variabilidad en la farmacocinética de los inmunosupresores constituye un factor crítico en el manejo del tratamiento inmunosupresor, especialmente en el postrasplante inmediato. Durante años, la monitorización terapéutica de los fármacos, principalmente de los ICN, ha sido la estrategia utilizada para optimizar los niveles sanguíneos, pero tiene la gran limitación de que, al instaurarse después de iniciado el tratamiento, no tiene ningún valor predictivo en el momento crítico del inicio del tratamiento, por lo que no ayuda a determinar la dosis óptima de inicio de los inmunosupresores. Las dosis iniciales se basan generalmente en el peso del paciente o son dosis fijas por protocolo, que posteriormente se ajustan para conseguir el rango de niveles preestablecido y pueden variar según las características del donante y del receptor, así como según la terapia inmunosupresora concomitante empleada. Dado que esta pauta de utilización de los agentes inmunosupresores no predice la exposición que un determinado paciente conseguirá en el postrasplante inmediato, es difícil alcanzar inmediatamente unos niveles de fármaco dentro de una ventana terapéutica eficaz y segura, con el riesgo subsiguiente de infraexposición (pérdida de eficacia) o sobreexposición (toxicidad). La farmacogenética pretende identificar las variantes genéticas que se expresan de una forma estable en un individuo, y que pueden utilizarse como variables predictivas de las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de un fármaco concreto. El metabolismo de los ICN se lleva cabo por determinadas enzimas codificadas por cierto genes; genes que a su vez pueden presentar diversos polimorfismos. La existencia de polimorfismos en los genes que codifican por los enzimas de biotransformación de estos fármacos y sus proteínas transportadoras, se revela día a día como un factor crítico a la hora de justificar la variabilidad farmacocinética interindividual, por lo que el conocimiento de las implicaciones farmacocinéticas que tiene la presencia de determinados alelos, tanto en los receptores de un trasplante hepático, como en los injertos procedentes del donante, podría ayudar a disponer de una herramienta predictiva, que orientara sobre la correcta dosificación inicial de los inmunosupresores y ayudara a optimizar el tratamiento inmunosupresor de estos pacientes. De forma general, la farmacogenética está basada en la identificación de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms) en genes involucrados en la absorción, distribución y mecanismo de acción de los fármacos. Respecto a su nomenclatura, está ampliamente aceptado el nombrar a los genes salvajes con el nombre del gen, seguido de *1, y a las variaciones en los alelos con números secuenciales: gen*2, gen*3, aunque esta nomenclatura se ha adaptado para los polimorfismos del CYP3A, pero no del ABCB1. El citrocromo P450, conocido como CYP, está constituido por una superfamilia que implica a 57 genes que codifican por una serie de proteínas clasificadas en familias y subfamilias en función de la similitud de su secuencia de aminoácidos, con una gran variedad de funciones, que van desde el metabolismo de fármacos, a la síntesis de vitamina D3 o la hidroxilación del ácido retinoico. Los miembros de la subfamilia CYP3A están involucrados en el metabolismo del 45-60% de los fármacos utilizados en la actualidad, y también en el metabolismo de moléculas procarcinogénicas. Las diferencias interindividuales en su expresión contribuyen de forma significativa a la variación en la biodisponibilidad oral y el aclaramiento sistémico de sus sustratos, por lo que las características de su expresión son un determinante muy importante de la eficacia y seguridad de los fármacos. Uno de los SNP descritos para CYP3A5 es la mutación conocida como CYP3A5*3, que codifica por una proteína CYP3A5 no funcional. Este SNP se presenta de forma homocigótica en el 80% de los caucasianos y en el 30% de los afroamericanos_. CYP3A5 se expresa en los portadores del gen salvaje CYP3A5*1, tanto en individuos homocigóticos (CYP3A5*1/*1) como heterocigóticos (CYP3A5*1/*3), mientras que los homocigotos para los alelos mutantes CYP3A5*3 no sintetizan proteína funcional. Está ampliamente constatada la presencia de una concentración de Tac significativamente inferior en los expresores de CYP3A5 y algunos autores afirman que la determinación del genotipo de CYP3A5 es predictiva de la dosis de Tac requerida por los pacientes trasplantados renales, destacando la relevancia de este hecho en la determinación de la dosis inicial ideal para cada paciente individual, que garantice una adecuada inmunosupresión sin exceso de nefrotoxicidad. Por otro lado, la P-gp es una proteína transmembrana, codificada por el gen ABCB1 (ATP-binding cassette B1), dentro de la familia de los transportadores de membrana (subfamilia B), también conocido como MDR1 o gen de multirresistencia a fármacos, que se expresa en el hígado, el riñón, el páncreas, el intestino delgado y el colon. Esta proteína dependiente de ATP, es capaz de bombear muchas sustancias exógenas y fármacos, incluidos los ICN, del interior de la célula (citoplasma o membrana) al espacio extracelular, bilis, orina o luz intestinal, actuando así de barrera protectora. Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen ABCB1 o MDR1, pero muchas de ellas no se han relacionado con la farmacocinética, ni la farmacodinamia de los fármacos. El primer SNP identificado en relación con la actividad de la P-gp fue el C3435T, que presenta un genotipo salvaje (CC) y mutante (TT), con una presencia de ambos genotipos muy diferenciada entre los grupos étnicos: los individuos de raza negra presentan el genotipo C3435T CC en el 50-80% de los casos, mientras que, en otros grupos étnicos, la prevalencia es inferior al 30%. Por lo que respecta a la mutación TT, está prácticamente ausente de forma homocigótica en la población africana, aunque aparece de forma heterocigótica en el 20-40% de la población. Existe además del C3435T, otro SNP sinónimo de éste, el C1236T y también el G2677T, todos ellos unidos en el MDR1*2. La relación entre la expresión de la P-gp y la concentración de Tac se ha estudiado, tanto en trasplante hepático, como renal y de intestino delgado. El importante metabolismo hepático de los inmunosupresores y su impacto en la variabilidad farmacocinética, hace necesario el estudio farmacogenético no sólo de los receptores de un trasplante hepático, sino también de los órganos trasplantados. El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia y el tipo de los polimorfismos de los genes que se codifican por los enzimas de biotransformación y proteínas transportadoras de Tac, en pacientes portadores de un trasplante hepático primario, así como en los órganos trasplantados. Además se analizó el impacto de los polimorfismos genéticos de los enzimas de biotransformación y proteínas transportadoras de Tac en el coeficiente concentración/dosis de dichos fármacos.
