Regulación del proceso de mielinización periférica por facoteres neurotróficos de la familia de ligandos de GDNF

• Autores: Alejandra Mercedes Morán González
• Directores de la Tesis: José Miguel Cosgaya Manrique (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Cuadrado (presid.), M. Jesus Latasa Sada (secret.), Manuel Álvarez Dolado (voc.), Margarita Díaz-Guerra González (voc.), Marcial Vilar Cervero (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La envuelta de mielina es un componente especializado del sistema nervioso cuya función principal es la de maximizar la eficacia y velocidad de la transmisión del impulso nervioso. Debido a su implicación en diversas neuropatías, se ha generado un gran interés en dilucidad los mecanismos de regulación del proceso de formación de mielina. La mielinización es uno de los ejemplos más exquisitos de interrelación celular en el que los dos tipos celulares implicados (la neurona y la célula de la glía, la célula de Schwann [SC] en el sistema nervioso periférico) han de coordinarse tanto en el espacio como en el tiempo para llevar a buen puerto este proceso. La mielinización se desarrolla gracias al despliegue de un programa genético intrínseco de la célula de Schwann que, a su vez, se encuentra bajo el estricto control de diversos factores extrínsecos y del ambiente. Aunque en los últimos años se ha conseguido avanzar significativamente en el conocimiento de este proceso, gran parte de la naturaleza de las distintas señales axón/glía que promueven la iniciación del proceso de mielinización y que regulan la velocidad y el alcance de la formación de mielina no han sido todavía totalmente caracterizados.

    Una imagen emergente es que los principales agentes responsables de la regulación de la mielinización son factores previamente caracterizados por su actividad neurotrófica, entre los que se destacan especialmente las neurotrofinas. Aparte de esta familia, el principal grupo de agentes polipeptídicos con actividad neurotrófica es el constituido por los ligandos de la familia del GDNF (GFLs), por lo que nos propusimos analizar si, de forma equivalente, estos factores también podrían estar participando en la regulación del proceso de mielinización periférica.

    Nuestros datos demuestran que tanto los distintos ligandos (GDNF, NRTN, ARTN y PSPN), como sus co-receptores específicos (GFRα1, α2, α3 y α4, respectivamente) y los receptores de señalización Ret y NCAM se encuentran presentes durante las etapas claves del desarrollo del nervio ciático (utilizado como modelo de mielinización in vivo), así como que sus niveles relativos de expresión se regulan de forma diferencial. El uso in vitro de cultivos purificados de SCs o de neuronas sensoriales procedentes de ganglio raquídeo junto con el establecimiento de cocultivos mielinizantes, nos ha permitido discernir que los distintos receptores y co-receptores se expresan en ambos tipos celulares, con la salvedad de GFRα4 que sólo se expresa en SCs y de Ret, que es exclusivamente neuronal.

    Mediante el uso de dichos cocultivos mielinizantes, hemos podido demostrar que todos los GFLs son capaces de regular los aspectos iniciales del proceso de mielinización produciendo un marcado aumento en el recubrimiento axonal por SCs. Al contrario, sólo GDNF, NRTN y PSPN son capaces de producir incrementos en la cantidad de mielina madura obtenida en su presencia.

    Los mecanismos de señalización utilizados por GDNF y PSPN son altamente complejos y, en el caso de GDNF, incluyen la acción positiva de la señalización en la neurona vía Ret (no así en el caso de PSPN), mientras que ambos factores comparten una segunda ruta de señalización vía NCAM, que presumiblemente actúa en la SC. La señalización vía GFL/GFRα-NCAM implica, al menos, la activación de dos rutas de señalización intracelular con efectos contrapuestos. Por un lado, su acoplamiento a FGFR media la aparición de un mecanismo anti-mielinogénico, mientras que el acoplamiento a la ruta mediada por la quinasa Fyn es la principal responsable de los efectos pro-mielinogénicos de ambos GFLs.

    Finalmente, GDNF y PSPN también participan en otros aspectos de la fisiología de la SC, regulando su capacidad migratoria por un mecanismo en el que no parecen estar implicados FGFR, CaMKII o Fyn.

    Estos resultados nos permiten sugerir que los GFLs podrían colaborar en el desarrollo y mantenimiento de la integridad de la envuelta de mielina, y que podrían ser de utilidad como agentes terapéuticos en neuropatías periféricas que cursan con procesos de desmielinización.