Prevención de la mucositis oral secundaria a los tratamientos antineoplásicos en el cáncer de cabeza y cuello mediante suplemento con glutamina oral
- Autores: Jerónimo Pachón Ibáñez
- Directores de la Tesis: María José Ortiz Gordillo (dir. tes.), Pedro Pablo García Luna (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Aranda Aguilar (presid.), Luis Paz-Ares Rodríguez (secret.), Federico Soriguer Escofet (voc.), Pedro Infante-Cossío (voc.), Antonio Pérez de la Cruz Blanco (voc.)
- Materias:
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- Resumen
A) FUNDAMENTO El número y la variedad de las intervenciones existentes para la prevención de la mucositis oral en el cáncer de cabeza y cuello indican tanto la incertidumbre como la importancia de este tema clínico, dado que hay pocos estudios que investiguen las mismas intervenciones, lo cual limita la fuerza de la evidencia y la posibilidad de generalizar los resultados. Por ello, es preciso estudiar el efecto de la suplementación oral con glutamina, para prevenir la mucositis oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, durante los tratamientos oncológicos.
B) HIPÓTESIS 1. La incidencia y gravedad de la mucositis oral secundaria a los tratamientos, en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello debe disminuir, entre aquellos pacientes que reciben suplementación con glutamina oral, en comparación con aquellos que no la reciben.
2. Los pacientes con menor mucositis oral deben presentar menor incidencia e intensidad de odinofagia.
3. En caso de aparición de mucositis oral y odinofagia secundaria a los tratamientos oncológicos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, se retrasará la aparición de las mismas en aquellos pacientes que reciben suplementación con glutamina oral, en comparación con aquellos que no la reciben.
4. Los pacientes con menor mucositis y odinofagia deben requerir menos tratamientos de soporte.
5. Los pacientes con menor mucositis y odinofagia precisarán menos interrupciones del tratamiento.
6. Los pacientes con menos interrupciones del tratamiento, tendrán mayores tasas de respuesta completa del tumor.
C) OBJETIVOS Objetivo general Valorar la eficacia de la glutamina en la prevención de la incidencia y gravedad de la mucositis oral secundaria a los tratamientos antineoplásicos en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, frente a aquellos pacientes que no la reciben.
Objetivos específicos 1. Conocer la incidencia e intensidad de la odinofagia, en ambos grupos de pacientes.
2. Conocer, en caso de aparición de mucositis oral y odinofagia, la dosis de radioterapia que ha recibido el paciente en dicho momento, en comparación con los pacientes que no reciben suplementación con glutamina.
3. Conocer los requerimientos de los distintos tratamientos de soporte de la mucositis oral y odinofagia, en ambos grupos de pacientes.
4. Conocer la incidencia de interrupciones de tratamiento como consecuencia de la mucositis oral y/o odinofagia, en ambos grupos de pacientes y el número de días que duró la interrupción.
5. Conocer la tasa de respuesta completa del tumor en los pacientes que reciben glutamina frente a aquellos que no la reciben.
D) METODOLOGÍA 1. Tipo de estudio Estudio prospectivo de cohortes, comparativo, no randomizado, para conocer la eficacia de una intervención preventiva.
2. Criterios de inclusión - Se incluyen en este estudio pacientes con cáncer de cabeza y cuello, entendiendo como tales aquellos que padecen neoplasias de los senos paranasales, cavidad nasal, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe, laringe supraglótica, glótica y subglótica, cavidad oral y glándulas salivares.
- Anatomía patológica de carcinoma epidermoide. En las neoplasias de glándulas salivares se incluirán el adenocarcinoma y el carcinoma adenoide quístico.
- No presentar mucositis previa al inicio de los tratamientos antineoplásicos, ni haber recibido ninguna otra medida profiláctica de la misma.
- Mayores de 18 años.
3. Criterios de exclusión - Se excluyen de esta definición los tumores de piel, sistema nervioso, esófago cervical y tiroides.
4. Tamaño muestral - El tamaño muestral se ha calculado en función de la presencia de mucositis como variable dependiente principal. La incidencia de mucositis en pacientes que no reciben glutamina, secundaria a la radioterapia ó a la radioquimioterapia en el cáncer de cabeza y cuello está en torno al 90% (25). Como se ha especificado en el apartado de Introducción, en pacientes con esta patología que reciben glutamina la incidencia de mucositis no está bien establecida, dado que en los estudios realizados los objetivos se centraron en la prevención de la severidad de la mucositis, y no en la incidencia de la misma. Así, en los datos indirectos de un estudio sobre 29 pacientes, la incidencia de formas severas de mucositis (grado IV) disminuyó en un 33% (98). Basándonos en ello, para el cálculo del tamaño muestral, asumiremos que en los pacientes que reciban glutamina la incidencia de mucositis de cualquier grado, puede disminuir en la mitad de la cifra anterior, o sea en el 16%.
- Con los parámetros anteriores, partiendo de un estudio no apareado, y asumiendo un error alfa del 5% y una potencia estadística del 90%, necesitaremos comparar 131 pacientes que no reciben glutamina y 131 pacientes que reciben glutamina (Epi Info versión 3.5.1).
5. Intervención preventiva con glutamina - Todos los pacientes serán derivados previo al inicio de cualquier esquema terapéutico al Servicio de Nutrición del hospital para valoración inicial y seguimiento durante el tratamiento. En función del estado nutricional, se les indicará en los casos necesarios, soporte nutricional según la necesidad del paciente.
- Se comparará el grupo de pacientes consecutivos tratados desde enero del 2005 hasta abril del 2007, los cuales no recibieron glutamina, con los pacientes consecutivos tratados a partir de mayo del 2007 hasta diciembre del 2009, los cuales si la recibieron.
- La glutamina se administrará por vía oral a una dosis de 10 mg cada 8 horas (2 sobres de 5 mg/8 horas de Resource Glutamina¿), hasta alcanzar una dosis total diaria de 30 gramos. Para su administración se disuelve la glutamina en 100 mililitros de agua, removiendo enérgicamente previo a su ingestión.
- Los pacientes serán examinados por diferentes facultativos especialistas en Oncología Radioterápica, para evitar la posible subjetividad del investigador principal. Todos los facultativos utilizarán para calificar el grado de mucositis y/u odinofagia las mismas escalas, con el fin de homogeneizar la clasificación. Se seguirán las escalas de la RTOG/EORTC.
6. Análisis estadísticos Los resultados se exponen como frecuencias (%) para variables cualitativas, y medias con desviación estándar o mediana con rangos para variables cuantitativas. Para el análisis univariado, la comparación estadística de las variables cualitativas se realizará mediante la prueba de la Chi cuadrado con la corrección de Yates, y se utilizará la prueba exacta de Fisher cuando alguna de las frecuencias esperadas fuera inferior a cinco. Cuando se comparen variables continuas se utilizará la prueba de la t de Student o el análisis de la varianza (ANOVA) cuando se comparen más de dos variables. Cuando no se cumplan las condiciones para las pruebas paramétricos se utilizarán las pruebas no paramétricas correspondientes (U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis).
Se realizará un análisis multivariante para conocer los factores asociados independientemente a la aparición de mucositis mediante un modelo de regresión logística tipo paso a paso hacia atrás, donde se excluirán los factores con una p>0.05.
Un valor de P<0.05 será considerado significativo.
Para los análisis se utilizará el paquete estadístico SPSS (versión 14.0, Chicago, IL, USA).
7. Consideraciones éticas El proyecto ha sido aprobado por la Subcomisión de Ética Sanitaria y por la Subcomisión de Investigación Sanitaria de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío de Sevilla.
E) RESULTADOS A continuación se resumen los principales resultados que alcanzaron significación estadística.
1. Análisis de la utilidad de la glutamina oral en la prevención de la incidencia y severidad de la mucositis De forma global, la mucositis se presentó en el 50.4% (n = 66) de los pacientes que tomaron glutamina y en el 59.5% (n = 78) de los que no la tomaron, pero estas diferencias no fueron significativas (p = 0.14).
Basándonos en la literatura, las variables incluidas en el análisis multivariante para analizar la mucositis fueron la edad recodificada en mayor o menor de 65 años, los antecedentes de fumador y/o bebedor, el índice de masa corporal (IMC) como expresión de estado nutricional, la localización de la lesión y la prescripción de quimioterapia. También se incluyeron el sexo, el tamaño de la lesión según la clasificación TNM y la toma de glutamina.
Se realizó una regresión logística mediante el método de paso atrás para el análisis multivariante, identificándose como variables relacionadas con la aparición de mucositis la toma de glutamina y la localización del tumor.
Los pacientes que no tomaron glutamina tuvieron una razón de riesgo 1.78 veces mayor que los que la tomaron de padecer mucositis, con un IC95% de 1.01 ¿ 3.16 (p = 0.047).
En lo referente a la localización del tumor, la presencia de enfermedad en supraglotis, glotis o hipofaringe se relacionó con menor mucositis que la presencia en cavidad oral, en todos los casos con una p < 0.001. Las distintas razones de riesgo e IC95% fueron 0.12 (0.05 ¿ 0.27) para supraglotis, 0.05 (0.02 ¿ 0.15) para glotis y 0.08 (0.02 ¿ 0.27) para hipofaringe.
En cuanto a la severidad, mucositis grado I-II presentaron el 35.1% (n = 46) de los pacientes que tomaron glutamina frente al 40.5% (n = 53) de los que no la tomaron, y mucositis grado III-IV el 15.3% (n = 20) frente al 19.1% (n = 25); estas diferencias no fueron significativas (p = 0.32).
Para el análisis multivariante de la severidad de la mucositis, se incluyeron sólo los pacientes que habían presentado mucositis y se utilizaron las mismas variables que para analizar la incidencia. Se realizó una regresión logística mediante el método de paso atrás.
Ninguna variable se relacionó independientemente con la severidad de la mucositis.
2. Análisis de la utilidad de la glutamina oral en la prevención de la incidencia y severidad de la odinofagia La odinofagia se presentó en el 55.7% (n = 73) de los pacientes que tomaron glutamina y en el 77.9% (n = 102) de las que no la tomaron, diferencias que fueron significativas (p = 0.0001).
Para el análisis multivariante de los factores relacionados con la odinofagia se utilizaron las mismas variables que para analizar la incidencia de la mucositis y se utilizó un modelo de regresión logística mediante el método de paso atrás. Las variables independientemente asociadas a la presencia de odinofagia fueron la toma de glutamina, la quimioterapia y la localización del tumor.
Los pacientes que no tomaron glutamina tuvieron una razón de riesgo 2.87 veces mayor que los que la tomaron de padecer odinofagia, con un IC95% de 1.62 ¿ 5.18, diferencia que fue significativa (p = 0.0003).
Los pacientes que no precisaron quimioterapia tuvieron menor odinofagia, con una razón de riesgo de 0.4 respecto de los que la precisaron, con un IC95% del 0.22 ¿ 0.73, disminución del riesgo que fue significativa (p = 0.003).
En lo referente a la localización, la presencia de enfermedad en supraglotis (p = 0.0002), glotis (p = 0.003) o hipofaringe (p = 0.03) se relacionaron con mayor odinofagia que la presencia en la cavidad oral. Las distintas razones de riesgo e IC95% fueron 5.18 (2.21 ¿ 12.84) para supraglotis, 7.53 (2.64 ¿ 24.28) para glotis y 4.14 (1.2 ¿ 17.2) para hipofaringe.
En cuanto a la severidad, odinofagia grado I-II presentaron el 43.5% (n = 57) de los pacientes que tomaron glutamina frente al 35.1% (n = 46) de los que no la tomaron y odinofagia grado III-IV el 12.2% (n = 16) del grupo glutamina frente al 42.7% (n = 56), diferencias que fueron significativas (p < 0.0001).
Para el análisis multivariante de la severidad de la odinofagia se incluyeron sólo los pacientes que habían presentado odinofagia y se utilizaron las mismas variables que para analizar la incidencia. Se realizó una regresión logística mediante el método de paso atrás.
Tan solo la variable glutamina fue significativa, de forma que la razón de riesgo de odinofagia grado III-IV fue 4.33 veces mayor en los que no tomaban glutamina respecto a los que la tomaban, con un IC95% de 2.24 ¿ 8.74 y una p < 0.0001.
En la Tabla 1 se resumen los principales resultados en cuanto a incidencia y severidad de mucositis y odinofagia, obtenidos mediante el análisis univariante, en función de la indicación o no de glutamina.
Tabla 1. Incidencia y severidad de la mucositis y la odinofagia, en función de la administración de glutamina. Análisis univariante Glutamina % (n) No glutamina % (n) P Mucositis: Incidencia 50.4 (66) 59.5 (78) 0.14 Mucositis: Grados I-II 35.1 (46) 40.5 (53) 0.32 Mucositis: Grados III-IV 15.3 (20) 19.1 (25) Odinofagia: Incidencia 55,7 (73) 77,9 (102) 0.0001 Odinofagia: Grados I-II 43.5 (57) 35.2 (46) <0.0001 Odinofagia: Grados III-IV 12.2 (16) 42.7 (56) En la Tabla 2 se resumen los principales resultados en cuanto a razón de riesgo e intervalo de confianza del 95%, para la incidencia y severidad de mucositis y odinofagia, obtenidos mediante el análisis multivariante, en pacientes que no recibieron glutamina.
Tabla 2. Razón de riesgo (RR) e intervalo de confianza del 95%, de incidencia y severidad de la mucositis y la odinofagia en pacientes que no recibieron glutamina. Análisis multivariante RR de no glutamina (IC 95%) p Mucositis: Incidencia 1.78 (1.01 ¿ 3.16) 0.047 Mucositis: Grado III-IV 1.11 (0.53 ¿ 2.33) 0.79 Odinofagia: Incidencia 2.87 (1.62 ¿ 5.18) 0.0003 Odinofagia: Grado III-IV 4.33 (2.24 ¿ 8.74) < 0.0001 3. Incidencia de interrupciones de tratamiento oncológico y duración de la misma, como consecuencia de la mucositis y/o odinofagia, en función del uso de glutamina El 6.9% (n = 9) de los pacientes que tomaron glutamina interrumpieron el tratamiento oncológico como consecuencia de la mucositis y/o odinofagia frente al 19.8% (n = 26) de los pacientes que no la tomaron, diferencia que fue significativa (p= 0.002), como se muestra en la Figura 1.
Figura 1. Incidencia de interrupción del tratamiento prescrito, en función de la indicación de la glutamina 4. Momento de aparición de la mucositis y la odinofagia, en relación al uso de glutamina La dosis media de radioterapia en el momento de aparición de la mucositis fue de 43.5 Gy en los pacientes que tomaban glutamina frente a 30.9 Gy en los que no la tomaban, diferencia que fue significativa (p < 0.001), con un IC95% de 7.4 - 17.6, como se observa en la Figura 2.
La dosis media de radioterapia en el momento de aparición de la odinofagia fue de 40.1 Gy en los pacientes que tomaban glutamina frente a 29.8 Gy en los que no la tomaban, diferencia que fue significativa (p < 0.001), con un IC95% de 6.2 - 14.7, como se indica en la Figura 2.
Figura 2. Dosis media de radioterapia en la aparición de la mucositis y la odinofagia, en función de la indicación de la glutamina 5. Impacto del uso de glutamina sobre los requerimientos de los distintos tratamientos de soporte de la mucositis y odinofagia El 77.9% (n = 102) de los pacientes que tomaron glutamina requirieron la prescripción de analgesia mientras que los que no tomaron glutamina la requirieron en el 87.8% (n = 115), diferencia que fue significativa (p= 0.03), como se muestra en la Figura 3.
Figura 3. Incidencia de analgesia prescrita, en función de la indicación de la glutamina De los pacientes con glutamina el 89.3% (n= 117) necesitaron suplementos nutricionales mientras que sólo el 63.4% (n = 83) de los pacientes sin glutamina tomaron suplementos nutricionales (p< 0.001), como se indica en la Figura 4.
Figura 4. Incidencia de suplementos nutricionales prescritos, en función de la indicación de la glutamina En cuanto a la necesidad del uso de sonda nasogástrica, fue indicada en el 3.1% (n = 4) de los pacientes con glutamina y en el 9.9% (n = 13) de los pacientes sin glutamina, diferencia que fue significativa (p = 0.02), como se muestra en la Figura 5.
Figura 5. Incidencia de indicación de sonda nasogástrica prescrita, en función de la indicación de la glutamina F) CONCLUSIONES 1. La incidencia total de mucositis y de mucositis severa en el global de los pacientes ha sido de 55% y 17.2%.
2. La incidencia total de odinofagia y de odinofagia severa en el global de los pacientes ha sido de 66.8% y 27.5%.
3. La suplementación con glutamina oral disminuyó la incidencia de mucositis oral secundaria a los tratamientos antineoplásicos en el total de los pacientes afectos de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.
4. El efecto preventivo de la glutamina oral sobre la aparición de mucositis se circunscribió a los pacientes con tumores de localización orofaríngea y no en las otras localizaciones. Debe reseñarse que ello se comprobó únicamente mediante análisis univariante por el tamaño de los subgrupos.
5. A pesar de la menor incidencia de la mucositis en los pacientes que recibieron glutamina oral, la intensidad de la misma no se modificó en aquellos que la presentaron.
6. La suplementación con glutamina oral disminuyó la incidencia y la severidad de la odinofagia secundaria a los tratamientos antineoplásicos en el total de los pacientes afectos de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.
7. El efecto preventivo de la glutamina oral sobre la aparición y la severidad de odinofagia se circunscribió a los pacientes con tumores de localización orofaríngea y supraglótica y no en las otras localizaciones. Debe reseñarse que ello se comprobó únicamente mediante análisis univariante por el tamaño de los subgrupos.
8. La glutamina disminuye las interrupciones del tratamiento antineoplásico secundarias a mucositis y/o odinofagia.
9. La glutamina retrasa el momento de aparición de la mucositis y de la odinofagia hasta alcanzar dosis más altas de radiación.
10. Los pacientes que tomaron glutamina precisaron menor prescripción de analgesia y de sonda nasogástrica.
11. La suplementación con glutamina oral no influyó en la tasa de respuesta completa.
