Resumen de Efecto del AM404 y otros endocannabinoides sobre la regulación de NFAT en células linfoides y neuronales
Francisco Javier Caballero de la Rosa
El sistema cannabinoide está compuesto por mediadores lipídicos (endocannabinoides y endovanilloides), enzimas que regulan su metabolismo y por receptores que median sus acciones biológicas (CB1, CB2 y TRPV-1). Estos endocannabinoides ejercen sus múltiples acciones biológicas tanto por mecanismos dependientes como independientes de su unión a receptores. El conocimiento en detalle de este sistema y la posibilidad de su manipulación farmacológica, presenta un gran interés en el campo de la neuroinmunología. En esta tesis se han estudiado en detalle los mecanismos anti-inflamatorios y antitumorales del AM404 y otros endocannabinoides en células T y en células del sistema nervioso central. El compuesto AM404 tiene una gran relación con el sistema cannabinoide, al ser un ligando híbrido TRPV1/CB1 con actividad inhibitoria sobre AMT, que se produce in vivo tras la administración de paracetamol. En concreto, hemos observado como el AM404 inhibe la actividad transcripcional de la IL-2, la proliferación y la liberación de TNF-¿ en la línea celular T de leucemia Jurkat. Este efecto sobre la célula T, se produce mediante la inhibición de la unión de NFAT al ADN, sin afectar a los eventos tempranos de la ruta de activación de este factor de transcripción. Aunque el AM404 es capaz de unirse a alguno de los receptores de cannabinoides/vanilloides, los efectos sobre la célula T fueron independientes de receptor y de la acción de FAAH. En el caso de los estudios que hemos realizado a nivel neuronal, el AM404 ha demostrado ser capaz de afectar la expresión de COX-2 y la liberación de PGE2 en la línea tumoral SK-N-SH. Este efecto, igualmente independiente de FAAH y de receptores, parece estar mediado por una inhibición de las rutas de NFAT y NF-K B, por un proceso que involucra a la Tpl2/Cot quinasa. Igualmente, hemos demostrado como el AM404 es capaz de inhibir la tumorogénesis mediante la disminución de la expresión de algunas metaloproteinasas de matriz y la inhibición de la migración e invasividad en la línea celular SK-N-SH, por un proceso específico de tipo celular.
