Resumen de Diabetes mellitus tipo 2 como modelo de aterosclerosis acelerada: Factores asociados y morbimortalidad relacionada en una cohorte prospectiva española
INTRODUCCIÓN En 2012, murieron en el mundo 56 millones de personas, siendo las enfermedades no transmisibles las responsables de más del 68% de estas muertes. Las cuatro entidades nosológicas principales de este grupo fueron las ECV, el cáncer, la DM y las enfermedades pulmonares crónicas. La DM ocupa el puesto decimoquinto en la clasificación de las causas de mortalidad a nivel mundial.
Las ECV suponen la principal causa de enfermedad en el conjunto de las enfermedades no transmisibles y son la primera causa de morbimortalidad en el mundo. Entre los principales FR causales de la ECV destacan la HTA, la DM, el hábito tabáquico, la obesidad, la inactividad física y la dislipidemia, además de la edad, el género masculino y la historia familiar de ECV.
La DM es una enfermedad en auge y una de las principales epidemias del siglo XXI, en paralelo a la epidemia de la obesidad. La diabetes no es una entidad nosológica única, sino un grupo de enfermedades metabólicas que se caracterizan fundamentalmente por la hiperglucemia, resultante de defectos en la secreción de insulina, de su acción o de ambas a la vez. La hiperglucemia crónica propia de la DM se asocia con daño, disfunción o fallo de varios órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
Uno de los principales objetivos, en el abordaje de la DM, es identificar a los pacientes con más alto RCV, y establecer medidas encaminadas a la dis-minución de dicho riesgo controlando los FRCV y sus complicaciones y/o tratando de revertir el daño vascular ya existente, realizando un abordaje global, más allá del control glucémico.
Se ha observado una gran variabilidad en la prevalencia de la DM entre las distintas zonas geográficas, y generalmente las poblaciones con un estilo de vida más urbano y ¿occidentalizado¿ son las más afectadas. A pesar de estas diferencias, la DM puede hallarse, en mayor o menor medida, en casi todas las regiones del planeta, por lo que conocer su impacto epidemiológico es importante para conseguir una buena planificación de los recursos sanitarios en el futuro. Según la International Diabetes Federation, la prevalencia mundial de diabetes en 2013 se situó en torno al 8,3%, lo que supone 382 millones de personas entre 20 y 79 años viviendo con la enfermedad. En la actualidad, el grupo de edad comprendida entre los 40 y los 59 años es el que presenta mayor número de casos de DM, observando una pequeña diferencia en cuanto a la prevalencia entre ambos géneros, predominando en hombres. En Europa, la mayoría de países europeos presentan una prevalencia de DM y prediabetes moderada o baja (menor del 10% en personas menores de 60 años, y entre el 10 y el 20% en los individuos de entre 60 y 80 años). En España, la prevalencia estimada de DM se sitúa entre el 6 y el 10%, con un aumento en relación a la edad y sin datos concluyentes en relación al género.
Algunas razas presentan mayor predisposición a padecer DM tipo 2, mientras que otras etnias están relativamente protegidas. Asimismo, en cada raza hay distintos grados de predisposición genética. Además de la raza, los principales FR para el desarrollo de la DM tipo 2 incluyen la edad avanzada, la historia familiar de DM, el nivel socioeconómico, la obesidad y el estilo de vida occidental (básicamente, dieta hipercalórica e inactividad física).
La DM es considerada como uno de los FRCV mayores, y su presencia aumenta el riesgo de ECV de dos a cuatro veces, respecto a pacientes normoglucémicos, incluso tras ajustar por otros FRCV clásicos. Además, es frecuente su asociación con otros FRCV, como la HTA, dislipidemia, obesidad y hábito tabáquico, lo que multiplica el RCV, condicionando así un peor pronóstico de estos pacientes y contribuyendo al desarrollo de las complicaciones micro y macrovasculares propias de la DM.
Las complicaciones microvasculares engloban la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética, y habitualmente son asintomáticas. Las complicaciones macrovasculares incluyen las manifestaciones clínicas de la aterotrombosis, es decir, la ECC, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica. Las complicaciones microvasculares pueden prevenirse mediante un buen control metabólico, mientras que en el caso de la enfermedad macrovascular, este hecho es controvertido.
Las ECV son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes diabéticos. El 80% de la mortalidad en estos pacientes es atribuible a las manifestaciones macrovasculares de la enfermedad. Así, la DM incrementa el riesgo de desarrollar una ECV de dos a cuatro veces más que aquellos sujetos sin DM, siendo la ECC la primera causa de muerte entre los pacientes diabéticos.
Es conocida una condición prediabética, definida como GBA y/o ITG, cuyos niveles de glucosa no cumplen los criterios diagnósticos de diabetes, pero, sin embargo, son demasiado elevados como para ser considerados normales. La prediabetes se considera una condición asociada al desarrollo de DM tipo 2 y es frecuente su asociación con otros FRCV. Sin embargo, su relación con la ECV no está tan clara.
Dada la variabilidad observada en la prevalencia de la diabetes, los escasos estudios de cohortes de carácter prospectivo en población general española que evalúen el impacto de la DM en la ECV y la relación no aclarada de la GBA con la aparición de primeros episodios, fundamentalmente CV y éxitus, se propusieron los siguientes objetivos.
OBJETIVOS 1º.- Valorar la influencia de la diabetes mellitus tipo 2 en la aparición de primeros episodios de morbimortalidad, tanto de causa cardiovascular como de mortalidad por todas las causas, así como en el combinado morbilidad de causa cardiovascular y mortalidad por todas las causas en una cohorte prospectiva de origen poblacional, tras 10,6 años de seguimiento.
2º.- Conocer la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 en una muestra poblacional obtenida de modo aleatorio.
3º.- Describir la relación de la diabetes mellitus tipo 2 con otros factores de riesgo cardiovascular.
4º.- Conocer la prevalencia de la glucemia basal alterada en una muestra poblacional obtenida de modo aleatorio.
5º.- Describir la relación de la glucemia basal alterada con otros factores de riesgo cardiovascular.
6º.- Valorar la influencia de la glucemia basal alterada en la aparición de primeros episodios de morbimortalidad, tanto de causa cardiovascular como de mortalidad por todas las causas, así como en el combinado morbilidad de causa cardiovascular y mortalidad por todas las causas en una cohorte prospectiva de origen poblacional, tras 10,6 años de seguimiento.
MATERIAL Y MÉTODOS Se ha realizado un estudio de cohortes prospectivo, con un seguimiento medio de 10,6 años (DE=2,4). Se realizaron dos exámenes, el primero entre los años 1992 y 1994 y el segundo entre 2004 y 2006. La población de estudio se constituyó basada en el censo de la provincia de Albacete de 1991, con habitantes con una edad igual o mayor a 18 años. Se realizó un muestreo aleatorio, estratificado y bietápico, con etapas proporcionales al tamaño de la población que contienen. La muestra seleccionada en el primer examen fue de 2.121 participantes.
La información se recopiló en los centros de salud de la provincia de Albacete a los que estaban adscritos los sujetos seleccionados. En el primer examen se recogieron datos sociodemográficos, como la fecha de nacimiento y el género, hábito tabáquico, antecedentes familiares de CI, antecedentes personales de CI, EAP, patología cerebrovascular así como de HTA, DM e hipercolesterolemia, incluyendo si precisaban tratamiento y, en su caso, si era dietético o los fármacos prescritos. Durante la exploración física se midieron el peso, la talla y la PA, además se calculó el ITB y se realizó un ECG y una analítica para determinar la glucemia, colesterol total, cHDL y triglicéridos. Al igual que en el primer examen, en el segundo examen se recogieron datos sociodemográficos, antecedentes familiares y personales de FRCV y/o ECV, hábito tabáquico, se realizó una exploración física para recoger datos sobre la talla, el peso, la PA y la frecuencia cardiaca, realizando también un ECG y una analítica. Las variables de desenlace han sido los nuevos eventos CV sucedidos, la mortalidad CV y la mortalidad por todas las causas. El análisis estadístico se ha realizado con el programa SPSS, versión 15.0. El análisis de la influencia de la DM tipo 2 sobre la mortalidad por todas las causas y episodios CV, como primer evento sucedido durante el período de seguimiento, se ha realizado mediante la elaboración de modelos de regresión de Cox, tras comprobar el cumplimiento de la proporcionalidad de los riesgos instantáneos. Estos modelos se han ajustado por las variables que podían producir confusión y que constituían una buena justificación teórica: edad, género, consumo de tabaco, HTA, hipercolesterolemia, cociente triglicéridos/cHDL, grado de obesidad e ITB como variable continua.
En la valoración de la relación de la GBA con las variables de desenlace referidas y relacionadas con la morbimortalidad, se han utilizado otros modelos de regresión de Cox ajustando por las mismas variables independientes (edad, género, consumo de tabaco, HTA, hipercolesterolemia, cociente triglicéridos/ cHDL, grado de obesidad e ITB como variable continua).
Tanto en el caso de la DM tipo 2 como en la GBA, se ha calculado la probabilidad de supervivencia entre los grupos de estas dos variables mediante la prueba de Kaplan-Meier, utilizando en su comparación el test de rangos logarítmicos. En los contrastes de hipótesis, el nivel máximo de error alfa se fijó en igual o menor del 5%.
RESULTADOS La muestra inicial del primer corte fue de 1322 individuos. Tras excluir a aquellos participantes que no reunían las características necesarias para el presente estudio, la muestra definitiva quedó constituida por 1.184 participantes, de los cuales el 56,1% eran mujeres. La media de edad fue de 47,2 años (DE=17,5).
La prevalencia de la DM tipo 2 en la muestra de estudio fue del 9,3% (60% mujeres y 40% hombres, sin diferencias significativas). La edad media de los diabéticos fue de 45,6 años (DE=10,6). Al analizar los datos por edad y género, se observa como la DM es más frecuente en hombres hasta los 60 años, edad a partir de la cual es más frecuente en mujeres. La DM se asoció con una mayor prevalencia de casi todos los FRCV analizados y con un mayor número de eventos. Tras el ajuste multivariante, la DM no ha sido predictora de morbilidad CV ni de morbimortalidad CV, pero sí de mortalidad de causa CV (HR 2,00; IC 95%: 1,02-3,90), de mortalidad por todas las causas (HR 1,67; IC 95%: 1,08-2,64) y del combinado en el que intervienen los eventos CV no mortales y la mortalidad por todas las causas (HR 1,51; IC 95%: 1,04-2,20).
Al incluir la GBA en el análisis de la muestra, se observó una prevalencia del 26,3% de esta, con una mayor frecuencia en hombres. La edad media de los pacientes con GBA fue de 51,3% (DE=16,2). Se observó un aumento gradado de casi todos los FRCV y eventos analizados, conforme se trate de normoglucemia, GBA y DM. Tras el análisis multivariable, la GBA no resultó ser predictora para ninguno de los eventos citados.
DISCUSIÓN La prevalencia de DM observada en nuestro estudio es parecida a la prevalencia estimada en España (6-10%), con un aumento en relación a la edad y sin datos concluyentes en relación al género, aunque parece que con tendencia a una mayor frecuencia en el género masculino. En cuanto a la GBA, la prevalencia observada ha sido del 26,3%, con predominio masculino, lo que es coincidente con otros estudios que también han definido la GBA según criterios de la ADA 2003.
La DM y la GBA se han asociado significativamente con una mayor presencia de eventos no mortales, aunque ninguna ha resultado ser un factor predictor independiente de morbilidad CV ni de morbimortalidad CV. Aunque parece clara la asociación entre la DM como factor independiente tanto para morbilidad CV como para morbimortalidad CV, en ninguno de los realizados en población española, como es la cohorte de esta tesis, la DM se asocia a la morbimortalidad CV. Este hecho apoya la hipótesis acerca de la existencia de posibles factores protectores en esta población, no incluidos en estos estudios, que explicaría la menor incidencia de ECV respecto a otros países, a pesar de la alta prevalencia de FRCV. En cuanto a la GBA, se observa discrepancia sobre el riesgo de ECV asociado. La mayoría de estudios no encuentran asociación entre GBA y ECV al usar los criterios diagnósticos de la ADA 2003, criterios usados para la definición de GBA en este estudio, donde tampoco se observa relación entre la GBA y la ECV. Además, puede ser que para estas variables de desenlace un tiempo de seguimiento de 10 años pudiera no ser lo suficientemente largo en una cohorte de extracción aleatoria. Esta cuestión podrá ser resuelta en un futuro cercano, ya que nuestro grupo (GEVA), en breve abordará los episodios sucedidos por primera vez en esta población después de 20 años de seguimiento.
La DM y la GBA se han asociado significativamente con una mayor presencia de eventos mortales de causa CV y por todas las causas. Además, la DM ha resultado ser un factor predictor independiente tanto de mortalidad, cardiovascular y por todas las causas, como para el combinado morbilidad CV y mortalidad por todas las causas. No así la GBA. Estos datos avalan la consistente asociación entre la DM y la mortalidad, tanto CV como por todas las causas, observada en otros estudios procedentes de múltiples regiones dentro y fuera de España. Estos hallazgos debieran hacer reflexionar sobre la importancia del correcto abordaje de esta enfermedad incluso en estados anteriores al diagnóstico, ya que es posible prevenirla en muchos casos o por lo menos retrasar su aparición y, por ende, sus complicaciones. Los estudios sobre mortalidad en estados prediabéticos son más escasos y con resultados controvertidos si se utilizan los criterios diagnósticos de GBA de la ADA 1997. En cambio, la mayoría de los estudios que analizan la asociación entre mortalidad y GBA con los criterios diagnósticos de la ADA 2003, apoyan el que no se encuentre asociación entre la GBA y la mortalidad. Son necesarios más estudios para conocer mejor las características de los estados prediabéticos. En primer lugar, habría que establecer su diagnóstico y, a continuación, profundizar en la asociación entre los estados prediabéticos y la ECV. Parece que aquellos individuos que posteriormente evolucionan a DM son los que presentan un mayor riesgo, de ahí que constituyan un importante grupo para detectar las alteraciones del metabolismo de la glucosa en sus estadios iniciales y quizá comenzar una eficaz prevención en este mismo instante.
Mientras ello sucede, debe ser prioritario, no solo el control metabólico de la DM tipo 2 sino la de todos los FRCV acompañantes, con el fin de frenar el avance de la aterosclerosis y con ello, las temibles complicaciones de la misma.
¿ 7. CONCLUSIONES 1ª.- En la muestra de este estudio, los valores medios de la glucemia aumentan con la edad hasta los 60 años. Después se estabilizan. La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 también aumenta progresivamente con la edad, especialmente a partir de los 40 años.
2ª.- La diabetes mellitus tipo 2 se ha asociado de forma directa a los FRCV clásicos: hipertensión, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cHDL bajo, obesidad e índice tobillo-brazo patológico. En cambio, los pacientes diabéticos eran menos fumadores que los no diabéticos.
3ª.- La prevalencia de la glucemia basal alterada ha sido del 26,3%, presentando cifras elevadas desde edades tempranas y aumentando progresivamente con la edad, excepto en el grupo de 50-59 años donde se produce un descenso. La GBA ha sido más frecuente en hombres en todos los grupos de edad.
4ª.- La glucemia basal alterada se ha asociado a los FRCV clásicos, de forma similar a la DM. La prevalencia de estos FR ha sido más alta en la GBA que en la normoglucemia y en la DM que en la GBA, excepto el porcentaje de fumadores que se ha comportado de manera contraria.
5ª.- La diabetes mellitus tipo 2 ha demostrado ser un factor de riesgo independiente tanto para la mortalidad CV, como para la mortalidad por todas las causas y la combinación morbilidad CV y mortalidad por todas las causas.
6ª.- La glucemia basal alterada no ha demostrado ser en este estudio un factor de riesgo independiente para ninguna de las variables dependientes valoradas, es decir: eventos CV no mortales, mortalidad de causa CV, mortalidad por todas las causas, morbimortalidad de causa CV y el combinado evento CV no mortal y mortalidad por todas las causas.
