Aplicación clínica de nuevas técnicas de imagen en amiloidosis cardíaca por transtiretina

• Autores: Esther González López
• Directores de la Tesis: Jesús González Mirelis (dir. tes.), Pablo García Pavía (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Valentín Cuervas Mons Martínez (presid.), Javier Segovia Cubero (secret.), Manuel Anguita Sánchez (voc.), José Luis Zamorano Gómez (voc.), Leopoldo Pérez de Isla (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Introducción y antecedentes.

    La amiloidosis cardíaca es una enfermedad que se debe al depósito de diversas proteínas que se tiñen característicamente con Rojo Congo. Sólo 4 precursores proteicos producen afectación amiloidea cardíaca significativa. Entre ellas, la Transtiretina (TTR) puede dar lugar a 2 formas: La Amiloidosis Hereditaria TTR (o Polineuropatía Amiloide Familiar), por mutación en el gen TTR y la Amiloidosis Senil.

    La TTR es un tetrámero que se sintetiza principalmente a nivel hepático y que se encarga del transporte de tiroxina y de proteína ligada al retinol. Cuando la proteína se hace inestable da lugar a monómeros que dan lugar al depósito de amiloide. El diagnóstico de amiloidosis cardíaca se realiza clásicamente mediante la confirmación histológica de la presencia de amiloide.

    La Amiloidosis Hereditaria TTR es una enfermedad autosómica dominante. Las distintas mutaciones (más de 100 descritas hasta el momento) dan lugar a fenotipos diferentes, con una fuerte correlación genotipo-fenotipo. La clínica predominante es neuropática. Sin embargo, el corazón suele estar afectado hasta en un 50-80% de los casos según el tipo de mutación, determinando el pronóstico de la enfermedad. El único tratamiento disponible hasta hace pocos años era el trasplante hepático. A pesar de éste, la enfermedad puede progresar ya que los depósitos de proteína mutada actúan como ¿captadores¿ de proteína no mutada. Diversos fármacos que actúan a otros niveles de la cascada de la amiloidogénesis se encuentran en fase de desarrollo.

    Es difícil determinar el momento óptimo para iniciar el tratamiento antes de que los depósitos sean tan importantes como para provocar clínica significativa. Para responder a esta cuestión sería necesario conocer la cantidad de sustancia amiloide en distintos tejidos a lo largo del tiempo. Sin embargo no es posible obtener biopsias repetidas de una misma localización y la medición seriada en biopsias diferentes no es un método válido ya que se trata de una enfermedad que provoca depósitos parcheados.

    La Amiloidosis Senil se caracteriza, a diferencia del resto de tipos de amiloidosis, por una afectación cardíaca casi exclusiva, con el síndrome del túnel del carpo como única manifestación extracardíaca. Se presenta típicamente en varones por encima de los 60 años y es causa de IC con FEVI preservada (ICFE-C), que a su vez es la causa más frecuente de IC en ancianos. La ICFE-C es un síndrome clínico heterogéneo con múltiples causas subyacentes y en la que ningún tratamiento ha conseguido demostrar aumentar la supervivencia. Para el diagnóstico de Amiloidosis Senil se debe demostrar la presencia del amiloide cardíaco y descartar la mutación por TTR. Aunque existen signos electrocardiográficos y ecocardiográficos que van a favor, el diagnóstico sigue suponiendo un reto y da lugar a que se trate de una entidad infradiagnosticada. El tratamiento se basa en medidas de soporte. Sin embargo, llegar al diagnóstico etiológico de IC por amiloidosis puede condicionar el manejo habitual, limitando y/o evitando ciertas terapias farmacológicas. La aparición de nuevos tratamientos activos en la amiloidosis TTR hereditaria podría convertir la Amiloidosis Senil es una entidad potencialmente tratable. Aunque la BEM proporciona el diagnóstico definitivo, el riesgo asociado de ésta, hace que se prefiera la aproximación no invasiva con diversas técnicas de imagen. Por tanto, la búsqueda de técnicas que faciliten el diagnóstico de esta entidad podría ser de alto interés.

    Nuevas técnicas de imagen, como speckle tracking o la RMC, han irrumpido recientemente en el campo de las miocardiopatías y se han erigido como una gran ayuda en el diagnóstico de AC. Las secuencias de realce tardío por RMC han sido sólidamente establecidas en la literatura y en la práctica diaria como la forma estándar de evaluar la fibrosis miocárdica, convirtiéndose en una ¿histología¿ radiológica del corazón. Sin embargo, en ocasiones el depósito es difuso, como en la AC. El desarrollo reciente de secuencias que recogen mapas paramétricos de señal T1 ha constituído un gran avance, por proporcionar con secuencias de rápida adquisición la información sobre el tiempo T1 de un tejido concreto. Basándose en estos mapas se puede realizar una estimación de lo que ocupa el espacio extracelular, es decir, del volumen extracelular (VEC) de un tejido. Se ha probado que los pacientes que presentan un VEC más alto son aquellos con afectación cardíaca por distintos tipos de amiloide (principalmente AL), postulándose como una forma de cuantificación no invasiva del depósito.

    Además, la gammagrafía con Tecnecio (99mTc-DPD) es una prueba no invasiva que se emplea comúnmente para evaluar la presencia de lesiones óseas y está disponible en muchos centros sanitarios. Estudios previos han mostrado como el Tecnecio es captado con una alta sensibilidad en pacientes con depósitos de amiloide TTR y no en el resto de tipos de amiloidosis, con una alta sensibilidad y especificidad.

    Objetivos.

    - Determinar la prevalencia de Amiloidosis Senil en pacientes ancianos ingresados por ICFE-C, utilizando un protocolo basado en el empleo de una técnica de imagen nuclear, la gammagrafía con 99mTc-DPD.

    - Conocer si el aumento del volumen extracelular (VEC) por RMC permite identificar la presencia de AC y determinar si VEC se correlaciona con el grado de deterioro neurológico en los pacientes con FAP.

    Métodos.

    - Se incluyeron prospectivamente y de forma consecutiva a todos los pacientes mayores de 60 años de edad ingresados por ICFE-C (LVEF¿50%) con hipertrofia ventricular izquierda (¿12mm). A todos los pacientes elegibles se les ofreció la realización de una gammagrafía con 99mTc-DPD y se recogieron sus características clínicas, electro y ecocardiográficas. A los pacientes con gammagrafía positiva, se les realizó análisis genético de TTR y se obtuvo confirmación histológica de AC según indicación médica.

    - En cuanto a la forma hereditaria de amiloidosis TTR, se incluyeron pacientes procedentes de 5 centros a nivel nacional y se les sometió a un estudio estándar con RMC y mapeo T1 además de a una evaluación neurológica mediante los scores NIS-LL, Norfolk-QOL e índice de Karnofsky. En esta cohorte de pacientes, se definió afectación cardíaca ante la presencia de captación moderada o severa en gammagrafía 99mTc-DPD o hipertrofia ventricular izquierda junto con realce tardío típico de AC en RMC. Se recogieron sus características clínicas, analíticas y de imagen por RMC.

    Resultados.

    - Se estudiaron 120 pacientes con diagnóstico de ICFE-C (59% mujeres, 82±8años) a los que se les realizó una gammagrafía con Tc-DPD. Un total de 16 pacientes (13,3%; IC del 95%: 7,2 a 19,5) mostró una captación moderada a severa. Ninguno de estos pacientes presentaba mutaciones en TTR. Se realizó BEM en 4 pacientes, confirmando Amiloidosis Senil en todos los casos. No hubo diferencias en edad, sexo, HTA, diabetes, enfermedad coronaria o FA entre los pacientes con gammagrafía positiva y los pacientes con otras formas ICFE-C. Aunque los pacientes con Amiloidosis Senil presentaban valores más altos de NT-proBNP (6467 vs. 3173pg/l; p=0,019), troponina I (0,135 vs. 0,025¿g/l; p <0,001), hipertrofia ventricular (17±3,4 vs. 14±2,5 mm; p=0.001), derrame pericárdico (44% vs. 19%; p=0,047) y marcapasos (44% vs. 12%; p=0,004), la superposición clínica entre ambos grupos fue alta. Además, no se produjeron incidentes ni se reportaron eventos adversos relacionados con la gammagrafía.

    - Un total de 31 pacientes, portadores de mutación de TTR (19 varones; edad media 49±12 años; 26 con mutación Val30Met) participaron en el segundo trabajo. Cinco pacientes cumplieron criterios de amiloidosis cardíaca (4 determinados por gammagrafía y 1 por RMC). El valor de VEC determinado por RMC estaba aumentado de forma significativa en el subgrupo de pacientes con AC (0,490±0,131 vs. 0,289±0,035; p=0,026). Además, VEC se correlacionó significativamente con la edad (Rs = 0,467; p = 0,008), el NTproBNP (RS = 0,846; p <0,001), el grosor máximo de hipertrofia (Rs = 0,621; p <0,001), la masa del ventrículo izquierdo (Rs = 0,685; p <0,001), la FEVI (Rs = -0,378, p = 0,036), la puntuación NIS-LL (RS = 0,604; p = 0,001), Norfolk-QOL (RS = 0,529; p = 0,003) y el índice de Karnofsky (RS = -0,517, p = 0,004). Un valor de corte de VEC = 0.357 fue diagnóstico de AC con 100% de sensibilidad y especificidad (p<0,001). VEC y NT-proBNP fueron los únicos parámetros cardíacos que se correlacionaron significativamente con las puntuaciones neurológicas.

    Conclusiones.

    - La Amiloidosis Senil es una entidad actualmente infradiagnosticada y que representa un número significativo de los casos de ICFE-C en mayores de 60 años. Una prueba de imagen no invasiva como la gammagrafía con 99mTc-DPD que permite diferenciar de forma segura a los pacientes con Amiloidosis Senil es muy útil en la práctica clínica habitual. Un 13,3% de los pacientes con ICFE-C de este estudio presentaron una gammagrafía positiva. Aunque existen características clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas que deben elevar la sospecha de Amiloidosis Senil, el elevado número de pacientes con ICFE-C causados por Amiloidosis Senil sugiere que esta entidad debe ser considerada de forma rutinaria en todos los pacientes con ICFE-C. Además, nuevos fámacos antiamiloideos deben ser evaluados en este grupo de pacientes que en la actualidad carecen de un tratamiento específico.

    - Los valores de VEC mediante RMC permiten la identificación de AC en pacientes con Amiloidosis hereditaria por TTR y se correlacionan con el grado de deterioro neurológico. Dado que la AC determina el pronóstico y tratamiento de la enfermedad, esta técnica no invasiva puede convertirse en una herramienta útil para establecer un diagnóstico precoz además de ofrecer la posibilidad de realizar un seguimiento de la afectación cardíaca y extracardíaca.