Reacciones de metátesis e hidrotiolación como herramientas sintéticas para la obtención de compuestos con interés biológico

• Autores: Víctor Rojas Ocáriz
• Directores de la Tesis: Alberto Avenoza Aznar (dir. tes.), Jesús Héctor Busto Sancirián (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de La Rioja ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Número de páginas: 391
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Javier Cañada Vicinay (presid.), Javier Carreras Pérez-Aradros (secret.), Rosa M. López Álvarez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química por la Universidad de La Rioja
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Aminoácidos
      • Péptidos
    • Química orgánica
      • Química de los hidratos de carbono
      • Compuestos heterocíclicos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Dialnet
• Resumen
  • español

    Esta Tesis se centró en el estudio de la reactividad de sistemas insaturados, tanto de alquenos como de alquinos, con el propósito de obtener sistemas más complejos con interés biológico. Para ello, se emplearon las reacciones de metátesis e hidrotiolación como etapas clave de este estudio.

    En la primera parte, se realizó un estudio pormenorizado de la reacción de metátesis sobre sistemas 7-azabiciclo. Se llevó a cabo la reacción de metátesis de reorganización de anillo (RRM) sobre diversos N-acil-7-azanorbornenos-1-sustituídos en diferentes condiciones de reacción para obtener lactamas bicíclicas y un nuevo sistema espirocíclico, con subestructuras de pirrolizidina, indolizidina y pirrol[1,2a]azepina.

    En la segunda parte, se aplicó la reacción de metátesis cruzada (CM) para obtener una familia de neoglicoaminoácidos con un espaciador, generado en el propio proceso de metátesis, que se empleó para separar la parte carbohidrato del residuo aminoácido. El análisis conformacional de estos derivados mostró la elevada flexibilidad de la parte carbohidrato en comparación con la mayor restricción en la disposición espacial de estos carbohidratos en los glicoaminoácidos naturales.

    Ante la imposibilidad de emplear la metodología anterior con derivados de N-acetil-D-galactosamina (GalNAc), se decidió generar el espaciador empleando la reacción de hidrotiolación tanto sobre alquenos (TEC) como sobre alquinos (TYC). En función de los materiales de partida empleados, el compuesto final puede presentar uno o dos carbohidratos en la cadena lateral del aminoácido. Posteriormente, estos neoglicoaminoácidos fueron incorporados a un epítopo de reconocimiento de una glicoproteína tipo mucina (MUC1) con la secuencia APDTRP. Los carbohidratos unidos al esqueleto peptídico no fueron capaces de fijar una determinada conformación tal y como se desprende de los estudios conformacionales realizados. Además, se llevaron a cabo estudios de afinidad entre lectinas y neoglicoconjugados con un único carbohidrato, mostrando que los nuevos compuestos elongados presentaban un comportamiento similar al del epítopo natural de serina.

    Por último, se logró elucidar la estructura de rayos X del estado asociado de uno de los glicopéptidos con el fragmento scFv del anticuerpo SM3

  • English

    This thesis is focused on the study of reactivity of unsaturated systems, both alkenes and alkynes, to provide other more complex systems with a biological interest. For this purpose, metathesis and hydrothiolation reactions have been used as key steps.

    In the first part of this report, we performed a thorough study of the metathesis reaction on 7-azanorbornene systems. Ring rearrangement metathesis (RRM) in N-acyl-1-substituted-7-azanorbornene derivatives was carried out in different reaction conditions to achieve bicyclic lactams and a novel spirocyclic system with pyrrolizidine, indolizidine and pyrrole[1,2a]azepine substructures.

    In the second part, we applied the cross metathesis reaction (CM) to obtain a family of neoglycoaminoacid derivatives with a linker, which is generated in the CM process, and used to separate the sugar moiety of the amino acid residue. The conformational analysis of these new neoglycoconjugates showed the high flexibility of the carbohydrate moiety in comparison to the more restricted spatial arrangement of these carbohydrates in natural glycoaminoacids.

    Having in mind we were unable to make use of CM reaction employing N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc), we decided to create the linker from hydrothiolation reaction, applied to alkenes (TEC) and alkynes (TYC). Depending on starting materials, the final compound can present one or two sugars on the side chain of the amino acid. Afterwards, these neoglycoaminoacids have been incorporated into an epitope of recognition of a mucin-like glycoprotein (MUC1) with the APDTRP sequence. Sugar moieties linked to backbone were not able to fix a specific conformation, as it was deduced from conformational analysis. Additionally, affinity studies between lectins and the neoglycoconjugates with a sole carbohydrate were carried out, showing that the new elongated compounds had a similar behavior than the observed in the natural epitope of serine.

    Finally, we were able to elucidate the X-ray structure of one of our neoglycopeptides associated with the scFV fragment of SM3 antibody.