The universe of neurotoxic proteins: A study of the conformational space of polyglutamine and ß-amyloid

• Autores: Angel Manuel Gómez Sicilia
• Directores de la Tesis: Marek Cieplak (dir. tes.), Mariano Carrión Vázquez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Xavier Salvatella (presid.), Douglas V. Laurents (secret.), DAMIAN THOMPSON (voc.), Emanuele Paci (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las enfermedades neurodegenerativas se consideran enfermedades de la vejez. Éstas se encuentran entre las mayores causas de mortalidad desde que el descubrimiento de las vacunas y los antibióticos a finales del siglo XVIII y a principios del XX, respectivamente, alargaron la esperanza de vida (en paises desarrollados) hasta la edad actual de alrededor de 80 años. Entre ellas, el Alzheimer y el Huntington son enfermedades incurables, a pesar del gran esfuerzo realizado para entenderlas y los distintos descubrimientos realizados acerca de sus factores causales. Ambas enfermedades están relacionadas con proteínas del sistema nervioso: ß-amiloide (Alzheimer) y expansiones de poliglutaminas en la huntingtina (Huntington). Las expansiones de poliglutaminas también están presentes en otras proteínas, que a su vez están implicadas en otras enfermedades como las Ataxias Espinocerebelares. El estudio de estas proteínas rápidamente fluctuantes presenta un reto para las técnicas actuales de biofísica, que no dan acceso a la distribución completa de posibilidades sino que promedian sobre la población y con ello esconden eventos raros. El advenimiento de las técnicas de molécula individual, junto con su buena correlación con las simulaciones por ordenador, ha hecho posible la exploración de estas proteínas. En este trabajo combinamos la microscopía de fuerzas atómicas con simulaciones de dinámica molecular para estudiar el polimorfismo conformacional de las expansiones de poliglutamina y el ß-amiloide. Descubrimos que el comportamiento de ambas es similar a nivel de monómero a pesar de que sus secuencias aminoacídicas son distintas. Cuando se las deja evolucionar, estas proteínas fluctúan rápidamente entre varios confórmeros que presentan formas y propiedades distintas. Entre estas conformaciones, encontramos algunas que duran más que otras, varias con alta resistencia al desplegamiento bajo fuerza y, en simulaciones, algunas que generan un nudo en su estructura. Con estos descubrimientos, proponemos que la estabilidad temporal, la alta estabilidad bajo fuerza y la presencia de nudos podrían explicar la toxicidad de estas proteínas a nivel de monómero, ya que la degradación de algunas de estas especies en el proteasoma parece ser problemática y, en ciertas condiciones, imposible.