Efecto de la infección de oligodendrocitos humanos por HSV-1: Papel de la diferenciación celular y valoración del ácido valproico como posible antiherpético

• Autores: Antonio Jesús Crespillo Alguacil
• Directores de la Tesis: Raquel Bello-Morales (dir. tes.), José Antonio López Guerrero (JAL) (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Tabares López (presid.), Susana Guerra García (secret.), Yolanda Revilla Novella (voc.), Antonio Alcina Madueño (voc.), Rafael Blasco Lozano (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Herpesvirus humano de tipo 1 (HSV-1) es un agente infectivo ubicuo. Se considera que más de la mitad de la población mundial presenta anticuerpos a los 15 años, elevándose al 90% la cifra en adultos que muestran evidencias serológicas de la infección. A pesar de que existen indicios de infecciones por miembros de la familia Herpesviridae desde el neolítico y que se cuentan por decenas de miles las publicaciones científicas que aparecen anualmente referentes a estos virus, cuestiones tan importantes como los mecanismos moleculares de entrada del HSV-1, proteínas víricas y celulares implicadas en el proceso y desarrollo del ciclo infectivo siguen sin tener respuesta firme. HSV-1 es un virus neurotrópico capaz de inducir infecciones agudas y latentes en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP). No obstante, aunque HSV-1 puede infectar neuronas, oligodendrocitos (OLs), astrocitos y microglía, y persiste en el SNC indefinidamente, su papel en enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple (EM) sigue siendo materia de especulación.

    En el presente trabajo se ha estudiado la susceptibilidad a HSV-1 de células oligodendrocíticas, tanto en líneas humanas establecidas como en cultivo primario de ratón. Para ello, se han utilizado diferentes técnicas y aproximaciones, las cuales concluyen con un claro aumento de la infección viral tras la diferenciación celular. Asimismo, se observó que tras la infección se producían algunos cambios celulares compatibles con un proceso directo de diferenciación celular. Ensayos en este sentido mostraron un incremento de los marcadores moleculares típicos de OLs diferenciados. Además, las células infectadas poseían prolongaciones (procesos) desarrollados y las denominadas estructuras semejantes a las vainas de mielina (MLS) en cultivo in vitro. Por ello, todos estos resultados sugieren que el estado diferenciado de los OLs genera un significativo aumento en la producción viral y que HSV-1, per sé, promueve ese mismo estado de diferenciación en las células.

    En la actualidad, están surgiendo virus resistentes a los antiherpéticos que se utilizan como tratamiento paliativo. Por ello, hemos caracterizado el efecto que produce el ácido valproico (VPA) sobre las infecciones de HSV-1 en OLs. Nuestros resultados permiten concluir que dicho fármaco posee un gran efecto inhibitorio sobre la producción viral en OLs, generado por una disminución de la expresión de los genes virales, principalmente los inmediatamente tempranos. También observamos una disminución de hasta cuatro órdenes de magnitud de la producción de la progenie viral extracelular, lo cual apunta, tal y como ya había sido publicado en otros sistemas, que VPA podría estar afectando también a la salida viral. Por todo ello, y debido a que este agente inhibidor se está administrando a millones de personas en todo el mundo con desórdenes neurológicos, discutimos sobre la posibilidad de que VPA podría, en un futuro, actuar como fármaco antiherpético capaz de ser administrado en pacientes con resistencias antivirales.