Resumen de Mecanismos moleculares de formación de tumores en modelos genéticos animales con defectos mitocondriales por deleción del gen SdhD
La disfunción mitocondrial está ampliamente vinculada con la tumorogénesis. Una de las características principales de las células cancerosas es el cambio desde un metabolismo oxidativo mitocondrial dependiente de oxígeno hacia un metabolismo anaeróbico en el citoplasma con inducción de la glucólisis. Esta adaptación metabólica, conocida como ¿efecto Warburg¿, permite a las células tumorales proliferar en condiciones limitantes de oxígeno (hipoxia) conforme el tumor va aumentando de tamaño. Tras este fenómeno de transformación metabólica de las células tumorales, destaca el hecho de que mutaciones en los genes que codifican tres proteínas mitocondriales (la Succinato Deshidrogenasa (SDH) que constituye el CMII, la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) y la Fumarato hidratasa (FH)) son factores etiológicos en diferentes tipos de cáncer. Esto confiere a la disfunción mitocondrial un papel causativo en la tumorogénesis y define a estos genes como genes supresores de tumores. Sin embargo, no existe aún una hipótesis clara acerca de los mecanismos a partir de los cuales la disfunción mitocondrial da lugar a la aparición de tumor. Diversos estudios proponen la activación de la respuesta ¿pseudo-hipóxica¿ mediada por Hif1¿ como principal desencadenante, aunque hoy en día se reconoce la implicación de otros mecanismos moleculares. Muchos estudios que han aportado información acerca de los posibles mecanismos tumorogénicos derivados de la disfunción mitocondrial han sido llevados a cabo a partir de análisis de biopsias humanas y cultivos celulares. Dichas aproximaciones presentan limitaciones por lo que se han desarrollado modelos murinos modificados genéticamente para portar mutaciones en los genes que codifican para las proteínas mitocondriales SDH, IDH y FH que han contribuido a elucidar algunos aspectos de los procesos que conducen a la generación del tumor. En el trabajo experimental desarrollado en la presente Tesis Doctoral, se ha profundizado en la caracterización de un ratón mutante ¿knock-out¿ en el gen SdhD, que codifica una de las cuatro subunidades de la SDH. Este modelo, denominado SDHD-ESR y generado en nuestro laboratorio (Díaz-Castro et al., 2012), permite deplecionar la función del CMII mitocondrial mediante la inducción de la pérdida de ambos alelos de SdhD mediada por tamoxifeno. Además, distintas líneas de investigación evidencian una relación entre disfunción mitocondrial y neoplasias mieloides, lo que nos condujo al estudio y validación del ratón SDHD-ESR, al tratarse de un ratón mutante en una proteína del metabolismo oxidativo mitocondrial, como un modelo idóneo para el estudio de este tipo de desórdenes. La caracterización llevada a cabo reafirma al ratón SDHD-ESR como un sistema válido en el que estudiar a nivel de organismo los mecanismos moleculares que se activan en los tejidos frente a la pérdida de función del CMII. Además, se trata de un modelo animal idóneo para identificar potenciales mecanismos que causan procesos de tumorogénesis ante la pérdida del gen SdhD. Sin embargo, será necesario llevar a cabo más experimentos para poder concluir la caracterización del animal SDHD-ESR como posible modelo de estudio de SMD.
