Aplicacions de derivats quirals de làcid acetoacètic
- Autores: Elisenda Trepat i Guixer
- Directores de la Tesis: Adelina Vallribera Massó (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2002
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Marcial Moreno Mañas (presid.), Amadeu Llebaria Soldevila (secret.), J. Marquet Cortés (voc.), Christine Courillon (voc.), Carlos Cativiela Marín (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Les glicines a,a-disubstituïdes poden actuar com a inhibidors denzims o modificar la conformació dels pèptids en els quals són incorporades. A la primera part daquesta tesi hem descrit una nova metodologia per preparar a,a-dialquilglicines basada en la utilització de D-ribonolactona (assequible comercialment) com auxiliar quiral. La primera etapa és la preparació de lacetoacetat de la 2,3-O-isopropiliden-g-D-ribonolactona. Aquest salquila en condicions bàsiques amb iodur de metil o de butil. Els acetoacetats dialquilats shan preparat mitjançant una etapa de dialquilació diastereoselectiva utilitzant NaH com a base i diversos agents alquilants (bromur de benzil, de 4-bromobenzil, de 2-metilnaftil). A continuació es realitza una etapa de transesterificació i una posterior transposició de Schmidt i sobtenen els amidoèsters. Finalment una hidròlisi àcida permet obtenir els clorhidrats dels aminoàcids en forma enantiopura. La configuració absoluta va ser assignada preparant les 3-metil-2-pirazolin-5-ones 4,4-disubstituïdes enantiomèricament pures.
A la segona part daquesta tesi shan preparat diversos precursors enantiomèricament purs de lesfinganina que és el precursor biològic de lesfingosina. Aquests shan preparat partint dels 3-oxoestearats de diversos auxiliars quirals (sultama dOppolzer, oxazolidinona dEvans, D-ribonolactona). La primera etapa consisteix en una addició de Michael catalitzada pel salicilaldehiat de níquel (II) i els acceptors de Michael són diversos azodicarboxilats (azodicarboxilat de dietil, de dibenzil, de di-tert-butil i de bis-tricloroetil). La segona etapa és una reducció amb BH3.SMe2 utilitzant TiCl4 com agent quelatant. Sobtenen els alcohols de configuració syn amb bones relacions diastereomèriques i rendiments correctes. A més a més shan preparat pirazoles enantiomèricament purs que presenten un auxiliar quiral i una cadena de 15 carbonis.
a,a-disubstituted glycines present remarkable properties as enzyme inhibitors and as conformational modifiers of peptides. In the first part of this thesis we describe a new simple methodology to prepare enantiopure a,a-dialkylglycines based on the use of commercially available D-ribonolactone as a chiral auxiliary. The first step is tre preparation of 2,3-O-isopropylidene-g-D-ribonolactone acetoacetate. This product is alkylated in basic conditions with methyl iodide or butyl iodide. Dilakylated products are prepared through diastereoselective alkylation using NaH as a base and some alkyl halides (benzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, 2-methylnaftyl bromide). Then a transesterification step followed by a Schmidt rearrangement affords the acetamides. Finally an acid hydrolisis affords the hydrochlorides in good yields. Absolute configuration was assigned through preparation of enantiopure 4,4-disubstituted 3-methyl-2-pyrazolin-5-ones.
In the second part of this thesis some enantiopure precursors of sphinganine (the biosynthetic precursor of sphingosine) have been prepared. Firstly 3-oxoestearates of some chiral auxiliaries (Evans oxazolidinone, Oppolzers sultame and D-ribonolactone acetonide) have been synthesized. The first step is a Michael addition catalyzed by nickel salicilaldehide where the Michael acceptors are some azodicarboxilates (dibenzyl, diethyl, di-tert-butyl and bis-trichloroethyl). The next step is a stereoselective reduction using BH3-SMe2 in the presence of TiCl4 (chelator Lewis acid). Alcohols with a syn configuration are obtained with good diastereomeric ratios and correct yields. Moreover enantiomerically pure pyrazoles that present a chiral auxiliary and a long chain (15 carbons)
