Role of macrophages in cardiac homeostasis and repair following myocardial infarction

• Autores: Marta Cedenilla Horcajuelo
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Federico Mayor Menéndez (presid.), Ángel L. Corbí López (secret.), Alicia García Arroyo (voc.), Toby Lawrence (voc.), Miguel Ángel Íñiguez Peña (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Recent studies show that macrophages are present in the healthy myocardium and can also be recruited in response to myocardial infarction (MI). However, the specific contribution of these cells to either cardiac homeostasis or cardiac repair following injury is not fully understood. In our study, we focus on macrophages present in the heart and examine their subsets, phenotype and functional properties in the steady state and after MI. For the analysis, we developed two different mouse models of MI: cryoinjury and left anterior descending coronary artery ligation (LADligation), and we used in vivo tracing flow cytometry, state-of-the-art confocal microscopy, transcriptional and ecocardiography analysis. We identified a population of cardiac resident macrophages located in close proximity with endothelial cells and that exhibit an M2-like/tissue-homeostatic signature consistent with anti-inflammatory and pro-angiogenic activity. These findings suggest that cardiac resident macrophages found in the healthy myocardium might have a role in maintaining cardiac homeostasis and coronary vasculature integrity. After MI, we found two distinct subsets of monocytes and macrophages that sequentially appeared in the infarcted myocardium and that showed different gene expression profiles. Ly6Chi cells found soon after myocardial injury correspond to pro-inflammatory monocytes/macrophages, whereas Ly6Clo cells found at later stages represent macrophages exhibiting anti-inflammatory and pro-angiogenic activity. Notably, the gene expression profile of these cells had features of pro-angiogenic Tie2-expressing macrophages (TEMs), which are also present in tumors and ischemic tissues. We examined the presence of TEMs in the ischemic myocardium and found that these cells are recruited in response to injury and exhibit pro-angiogenic properties. These results indicate that TEMs might be involved in the revascularization of the ischemic myocardium following MI. Our findings suggest that modulation of macrophage activation in both homeostasis and cardiac disease might help to develop novel therapeutic approaches to avoid adverse cardiac remodeling and improve cardiac repair.

    El corazón alberga poblaciones de macrófagos tanto en condiciones fisiológicas, como en respuesta al daño cardíaco por infarto de miocardio (IM). No obstante, la contribución específica de estas poblaciones al mantenimiento de la homeostasis y a la reparación cardíaca de corazón adulto no ha sido completamente dilucidada. Nuestro estudio se centra en la caracterización de las distintas subpoblaciones de macrófagos presentes en el corazón en homeostasis y en respuesta al IM. Para ello, se han desarrollado dos modelos distintos de inducción de IM: la criolesión y la ligación permanente coronaria y se han llevado a cabo estudios in vivo por citometría de flujo, microscopía confocal, ecocardiografía y análisis de la expresión génica. Se ha identificado la existencia de una población de macrófagos residentes cardíacos cuya localización es cercana a los pequeños y grandes vasos sanguíneos de la vasculatura coronaria. Estos macrófagos exhiben un perfil génico anti-inflamatorio caracterizado por la expresión de marcadores homeostáticos y pro-angiogénicos, lo que sugiere una función de estas células en el mantenimiento de la homeostasis cardíaca y de la integridad vascular. En respuesta al IM, se ha identificado la presencia de dos subpoblaciones de monocitos y macrófagos que aparecen de forma secuencial en el corazón y muestran distintos perfiles de expresión. La subpoblación celular Ly6Chi se compone de monocitos y macrófagos con carácter pro-inflamatorio, que se hallan presentes en fases tempranas tras el IM. En fases más tardías, se encuentra un subpoblación de macrófagos Ly6Clo que exhiben propiedades anti-inflamatorias y pro-angiogénicas similares a las mostradas por poblaciones de macrófagos Tie2+ (TEMs), previamente descritos en distintos procesos isquémicos. De acorde a este hallazgo, se ha llevado a cabo el estudio de la presencia de TEMs tras el IM. Se ha demostrado que estas células corresponden a subpoblaciones de macrófagos presentes en el miocardio dañado, que exhiben un patrón de expresión altamente pro-angiogénico y son distintas de los macrófagos Ly6Clo. Los resultados obtenidos en este estudio sugieren que en el contexto tanto de homeostasis como de enfermedad cardíaca, la modulación de la activación del macrófago puede servir como herramienta útil para el desarrollo de nuevas terapias enfocadas a la mejora de la función cardíaca.