Estudio de variantes genéticas y análisis epigenético de loci asociados a esclerosis múltiple
- Autores: Mercedes Delgado-García
- Directores de la Tesis: Miguel Lucas Lucas (dir. tes.), Fuencisla Matesanz del Barrio (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Número de páginas: 195
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Angel Muniain Ezcurra (presid.), Guillermo Izquierdo Ayuso (secret.), Laura Leyva Fernández (voc.), José Antonio López Guerrero (voc.), Antonio Alcina Madueño (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune y neurodegenerativa de patogenia compleja, en la que en su mecanismo de susceptibilidad se barajan fenómenos multifactoriales genéticos y ambientales.
El haplotipo DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 del antígeno leucocitario humano (HLA) presenta la susceptibilidad genética más fuerte.
Gracias a los estudios de GWAS (Genome-Wide Association Studies), se han determinado loci asociados a la susceptibilidad de padecer Esclerosis Múltiple fuera de la región del HLA (en su mayor parte, en estas regiones se codifican genes relacionados con el sistema inmune). No obstante, el conjunto de factores genéticos asociados hasta la fecha no explican claramente el componente hereditario de la enfermedad, es por ello que están emergiendo trabajos de investigación enfocados a otro tipo de mecanismos, como los epigenéticos.
Por otro lado, el componente inmunológico tiene un peso importante en el desarrollo de la Esclerosis Múltiple. El mecanismo de acción del sistema inmune no es sencillo, ya que convergen los componentes innato, adaptativo y las propias células inmunológicas del Sistema Nervioso Central.
Basándonos en los antecedentes de enfermedad compleja tanto en la aparición, desarrollo y respuesta a tratamientos, y en la bibliografía descrita hasta la fecha, se consideró de gran interés estudiar en profundidad ciertos aspectos genéticos e inmunológicos de la Esclerosis Múltiple.
Es por ello que el objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido el de estudiar las bases genéticas de los procesos inmunológicos que se dan a lo largo del desarrollo de la Esclerosis Múltiple. Para ello hemos dividido el trabajo en 4 bloques:
1. El estudio del haplotipo HLA en pacientes de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, para determinar si nuestra población de estudio concuerda con otras poblaciones estudiadas a nivel mundial. Comprobando que los genotipos referentes al sistema HLA en nuestra cohorte son muy similares a los descritos, confirmando que el haplotipo HLA DRB1*1501-DQB1*0602 es el componente genético mejor asociado a la susceptibilidad de padecer Esclerosis Múltiple.
2. Estudio de asociación de variantes del gen KCNJ10 con la susceptibilidad a padecer Esclerosis Múltiple, con el objeto de explorar el posible origen genético de la aparición de autoanticuerpos anti-KIR4.1 (la proteína que codifica) en la enfermedad. Este hallazgo cuenta actualmente con cierta discrepancia científica debido a que existe disparidad de resultados. Encontrando que el único polimorfismo detectado en la zona codificante del gen KCNJ10, rs1130183, no se asocia con la susceptibilidad a padecer Esclerosis Múltiple, con lo que la aparición de autoanticuerpos no parece estar relacionado con la alteración de secuencia de la proteína.
3. Otros mecanismos asociados al desarrollo de la Esclerosis Múltiple. Es el caso del mecanismo epigenético de acetilación/desacetilación de histonas, que hemos considerando necesario estudiar por ser un componente clave en otras patologías. Para ello, hemos estudiado el efecto de dos potentes inhibidores de desacetilasas de histonas, el ácido valproico y el fenilbutirato, en la regulación de ciertos genes inmunológicos asociados a Esclerosis Múltiple en estudios previos de GWAS. Los resultados obtenidos proponen al ácido valproico como un componente que in vitro activa la expresión de genes inmunológicos bajo el ambiente inflamatorio en el que se encuentran las células mononucleares de pacientes con Esclerosis Múltiple, no obstante, los mecanismos bajo los que actúa no están clarificados.
4. Análisis de variantes del locus donde se codifican los genes de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHC) respecto a la presencia de bandas oligoclonales IgG, IgM y niveles de inmunoglobulinas intratecales en pacientes de Esclerosis Múltiple, con el objeto de explorar la posible implicación genética en estos importantes marcadores de la enfermedad y la progresión. Observando que la variante, rs11621145, se asocia con la susceptibilidad a padecer Esclerosis Múltiple. Además, encontramos que el alelo de riesgo para la enfermedad se asocia también con un menor índice de IgG y mayor de IgM intratecal, así como, una mayor presencia de bandas oligoclonales IgM en los pacientes de Esclerosis Múltiple. Estos resultados apuntan a que esta variante está alterando el cambio de isoformas de IgM a IgG.
En este trabajo hemos explorado la implicación genética y epigenética en la patología de la Esclerosis Múltiple. Hemos corroborado el importante papel del HLA en la susceptibilidad genética a padecer la enfermedad y hemos descrito por primera vez la asociación del locus IGHC asociado a la enfermedad y los niveles de inmunoglobulinas.
