Oxazolidinas derivadas de azúcares: síntesis de análogos conformacionalmente rígidos de N-Acetilmuramil-L-Alanil-D-Isoglutamina

• Autores: José Luis Espartero Sánchez
• Directores de la Tesis: Felipe Alcudia González (dir. tes.), José Manuel Vega Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 1992
• Idioma: español
• Número de páginas: 293
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • Vivimos en un mundo lleno de microorganismos; constantemente estamos expuestos a la acción de bacterias, virus, hongos y toda una diversidad de otras formas parasitarias. Esta relación constante ha dado lugar a que poseamos una microflora natural y abundante que se extiende por toda nuestra superficie corporal: boca, vías respiratorias, colon, mucosas y vías urinarias. De ella, a veces, obtenemos algún beneficio. Sirvan como ejemplos la producción de vitamina K por las bacterias presentes en el colon, o la propia prevención de enfermedades al impedir la proliferación de otros microorganismos más virulentos.

    De todas formas, esta microflora está presente sólo �a las puertas del organismo� �en lo que podríamos denominar nuestra primera línea de defensa: la piel y mucosas-, precisamente porque no las pueden atravesar. En el momento que cualquier circunstancia les permita la entrada (una herida por ejemplo) la aprovechan, produciéndose una invasión (infección) de tejidos más profundos, que puede dar lugar al desarrollo de una enfermedad infecciosa. Además, intermitentemente estamos expuestos a otros microorganismos �del exterior� muy virulentos que nos pueden causar enfermedades específicas graves. Contra estas infecciones, nuestro organismo dispone de una segunda línea de defensa, denominada generalmente como �resistencia inespecífica a la infección�, formada fundamentalmente por células fagocíticas: neutrófilos, monocitos y macrófagos. A esta segunda línea de defensa colaboran asimismo la inflamación de la zona afectada, por liberación de histamina por parte de las células allí presentes, y su posterior aislamiento, así como la presencia de diversas sustancias tales como la lisozima.

    Estrechamente ligada a esta segunda línea de defensa se encuentra un mecanismo defensivo muy potente y altamente especializado, conocido con el nombre de sistema inmune, y que podemos considerar como la tercera línea de defensa (en el Apartado 2.1 se presenta una revisión sobre el sistema inmune). Mientas que las dos primeras son inespecíficas, protegiendo contra cualquier tipo de infección, esta última es específica, es decir, reconocer quién es el invasor y lo elimina de un modo selectivo mediante una compleja respuesta, conocida como respuesta inmune.

    Hay agentes que, bajo ciertas condiciones, intensifican dicha respuesta. Por intensificación se puede significar el aumento en la velocidad a la cual se desarrolla la respuesta inmunitaria, un aumento en la intensidad o nivel de la respuesta, una prolongación de la misma o el desarrollo de una respuesta a la sustancia no inmunógena de otra manera. A estos agentes se les denomina inmunopotenciadores, inmunoestimulantes, inmunocoadyuvantes o, simplemente, adyuvantes (Apartado 2.2).

    El desarrollo de la biotecnología y de los conocimientos en ingeniería genética y síntesis bioorgánica permite la preparación de vacunas sintéticas de muy alta pureza, con epítopos antigénicos hasta hoy imposibles de obtener. Desafortunadamente, no suelen tener un alto carácter inmunogénico y su tecnología es cara. Debido a ello, uno de los objetivos de la investigación inmunológica actual es la consecución de adyuvantes potentes y atóxicos para su incorporación, tanto en vacunas clásicas, como en la nueva generación de vacunas sintéticas, lo que permitiría obtener respuestas más eficaces y seguras, al tiempo que supondría una disminución en los costes de producción en aquellos casos en los que el antígeno sea difícil de conseguir.

    Hace tiempo que se descubrió que los productos bacterianos ejercen una profunda influencia en las reacciones inmunológicas. Si consideramos que la mayoría de las bacterias poseen estructuras celulares externas rígidas y prácticamente idénticas en su composición de una a otra especie, y que el sistema inmune consiste básicamente en un conjunto de células especializadas en distinguir �lo propio� de �lo no propio�, no es de extrañar que esta estructura molecular externa se erigiera desde tiempo remotos como una señal de alerta para el sistema inmune, siendo utilizada por éste para estimular o potenciar la respuesta inmune.

    Entre estos inmunocoadyuvantes de origen bacteriano destaca el denominado muramildipéptido (MDP), estructura procedente de la pared celular bacteriana. La posible aplicación del MDP en inmunoterapia se ha visto dificultada por los efectos secundarios indeseables manifestados por esta molécula (en el Apartado 3.1 se exponen resumidamente las diferentes actividades biológicas que presenta esta ausencia). En un intento de mejorar el perfil farmacológico de esta ausencia, se han preparado numerosos derivados y análogos del MDP basados en la diferente funcionalización y en cambios de las distintas unidades que constituyen la molécula del MDP (aminoazúcar y aminoácidos) (en el Apartado 3.2 se recoge un estudio de la relación estructura-actividad).

    Nosotros nos propusimos como tema de investigación la síntesis de unos nuevos análogos del MDP con un perfil de diseño diferente a los hasta ahora estudiados. Tratamos de conseguir estructuras parcialmente rígidas, donde la libertad conformacional quede en parte restringida, mediante la formación de un anillo de oxazolidina entre las posiciones 2 y 3 del aminoazúcar.

    Asimismo, nos propusimos estudiar la reactividad de estos anillos de oxazolidina condensados con el azúcar mediante la preparación de derivados más simples. Estos mismos derivados han sido utilizados para un amplio estudio estructural. En el Capítulo 4 se exponen los Objetivos de la presente Memoria, la Síntesis de las nuevas sustancias y la Determinación Estructural llevada a cabo.

    Posteriormente, se presente la Parte Experimental (Capítulo 5), reflejándose a continuación las Conclusiones (Capítulo 6) y la Bibliografía consultada (Capítulo 7). Finalmente, en un Apéndice se recogen los espectros registrados para las nuevas sustancias descritas en esta Memoria.