Resumen de Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A
Las enfermedades genéticas de depósito lisosomal se consideran enfermedades raras. Sin embargo, en conjunto las sufren 1 de cada 8000 habitantes afectando en la actualidad a casi un millón de pacientes, en su mayoría niños, sin posibilidad de tratamiento. Es por tanto urgente comprender los mecanismos moleculares patológicos en estas enfermedades para desarrollar terapias. El lisosoma es la etapa final de un proceso celular denominado autofagia que contribuye a degradar el material de desecho en las células siendo esencial para el mantenimiento de su homeostasis. El proceso de autofagia transcurre a través de un flujo mediado por la interacción de multitud de complejos proteicos y lípidos que finaliza con la fusión entre el autofagosoma y el lisosoma donde el cargo es degradado por las enzimas lisosomales. Este proceso es especialmente importante en neuronas y en consecuencia su alteración se ha asociado a numerosas enfermedades neurodegenerativas. A pesar de ello no se conoce el mecanismo por el que el flujo autofágico se ve afectado en muchas de ellas. En esta tesis nos hemos centrado en el estudio de las alteraciones en autofagia en la enfermedad de depósito lisosomal Niemann Pick tipo A causada por mutaciones en el gen de la esfingomielinasa ácida. Esta enfermedad cursa con una severa afectación neurológica que conduce a la muerte en la infancia. Nuestros estudios, realizados en cerebros de ratones carentes de la esfingomielinasa ácida que son un modelo de la enfermedad y en fibroblastos extraídos de pacientes, muestran la acumulación aberrante de vesículas de origen autofágico así como de sustratos de la autofagia no degradados. Los resultados indican que esta acumulación se debe a un bloqueo del flujo autofágico. Este bloqueo no está causado por alteraciones en la iniciación del proceso ni en la fusión entre autofagosomas y lisosomas si no por una deficiencia en la degradación final. Esto último se debe a la permeabilización parcial del lisosoma que deslocaliza en el citosol a la ezima lisosomal Catepsina B. Experimentos realizados en cultivos primarios de neuronas y en fibroblastos humanos en los que se moduló la cantidad de esfingomielina, lípido que se acumula por la falta de función de la esfingomielinasa ácida, apuntan al aumento de los niveles de este lípido como responsable de la permeabilización lisosomal y los problemas de autofagia. Nuestros resultados caracterizan los mecanismos patogénicos que subyacen a la enfermedad de Niemann Pick tipo A aportando además información sobre el relevante papel de la esfingomielina en la autofagia. Asimismo, ofrecen nuevas perspectivas para el desarrollo de una terapia para la enfermedad de Niemann Pick tipo A que podrían ser relevantes para otras enfermedades lisosomales donde también se acumula la esfingomielina
