Resumen de Carcinoma transicional superficial inicial de la bufeta urinària: anàlisi dels factors pronòstics i proposta de classificació en grups de risc

Félix Millán Rodríguez

• INTRODUCCIÓ El carcinoma transicional superficial és el tipus de tumor més freqüent de la bufeta urinària. Quan hi apareix per primera vegada s¿ anomena tumor vesical superficial inicial (TVSI). Com qualsevol altre tipus de neoplàsia hi ha uns factors de risc que promouen l¿ aparició de la mateixa i uns factors pronòstics (FP) que són uns factors clínics o biològics que prediuen l¿ evolució de la malaltia un cop que ha aparegut. El tipus d¿ estudi més empleat per estudiar els FP és un estudi de cohorts retrospectiu. D¿ altra banda, per tal de predir la possible evolució dels TVSI un cop diagnosticats, a més a més dels FP pot ser interessant disposar d¿ una classificació en grups de risc (GR). Aquesta permet classificar el malalt en un grup i en funció de l¿ evolució esperada, es poden planejar estratègies de seguiment i tractament.

  Hi ha bastants autors que han estudiat els FP dels TVSI però tot i això es troba una certa heterogeneïtat entre els estudis, predominant aquells basats en anàlisis univariants. En quant als estudis sobre els GR dels TVSI són molt menys i la majoria analitzen la recurrència, tot i què tindria molt interès estudiar també la progressió i la mortalitat ja què al cap i a la fi són els dos esdeveniments que marquen més la qualitat de vida del malalt. D¿ altra banda, a l¿ hora de dissenyar uns GR s¿ hauria de tenir presents els següents punts:

  - Estar basats en un estudi amb un número elevat de subjectes i un seguiment llarg.

  - Ser un estudi basat en una anàlisi multivariant - Els GR han de basar-se en uns FP determinats prèviament.

  - Cada FP no ha de tenir el mateix pes sinó que ha de basar-se en el risc avaluat a la anàlisi multivariant.

  - Ha de contemplar no només la recurrència, sinó també la progressió i la mortalitat.

  - Per tal de ser útil ha de tenir un número raonable de categories.

  Cap dels treballs sobre GR en TVSI ha contemplat totes aquestes consideracions alhora.

  OBJECTIUS Per tot l¿ esmentat, té interès fer un estudi amb anàlisi multivariant que avaluï els FP dels TVSI en funció de la recurrència, la progressió i la mortalitat i que permetin dissenyar una classificació en GR tot seguint les anteriors recomanacions. Per això es van plantejar els següents dos objectius:

  - Objectiu 1: Conèixer quines d¿ aquestes variables dels TVSI estan relacionades amb la posterior recurrència, progressió i mortalitat específica per tumor: multiplicitat, volum, grau, estadi, associació a Carcinoma in situ (CIS) o a displàsia i tractament amb instil·lacions vesicals.

  - Objectiu 2: Dissenyar una classificació en GR dels TVSI basada en els FP establerts a l¿ objectiu 1, que pugui predir una possible evolució en quant a recurrència, però sobretot progressió i mortalitat específica per tumor.

  PACIENTS I MÈTODES Estudi retrospectiu d¿ una cohort de 1529 malalts diagnosticats de TVSI i que van ser tractats mitjançant resecció transuretral (RTU) i presa de biòpsies múltiples (BMN). El 32% va ser tractat a més a més amb instil·lacions vesicals. Els controls es van fer alternant cistoscòpia més citologia i ecografia més citologia cada 4 mesos els dos primers anys i després cada 6 mesos. El seguiment mitjà va ser de 4.2 anys.

  Per l¿ objectiu número 1 les variables dependents van ser la recurrència, la progressió i la mortalitat específica tumoral, mentre que les variables independents foren el grau tumoral, l¿ estadi tumoral, l¿ associació a Cis, l¿ associació a displàsia, la multiplicitat del tumor, el volum del tumor i la realització de tractament adjuvant amb instil·lacions intravesicals.

  Per l¿ objectiu número 2 les variables dependents són les mateixes i les independents es van triar les variables independents de l¿ objectiu 1 que van resultar FP. L¿ anàlisi estadística a ambdós objectius es va realitzar amb l¿ anàlisi de supervivència pel mètode de Kaplan-Meier i amb una anàlisi multivariant mitjançant la regressió de Cox. Els riscos es van presentar en odds-ratio amb el seu interval de confiança del 95%. Per l¿ objectiu 2 a partir d¿ aquests riscos es van dissenyar unes taules del temps de progressió, mortalitat i recurrència segons els diferents GR.

  RESULTATS Objectiu 1.

  Un 89% dels malalts van ser barons amb una edat mediana de 64 anys. La distribució segons el grau va ser: grau 1 12%, grau 2 62% i grau 3 26%. Un 64% van ser estadi T1 i un 36% Ta. A les BMN es va trobar una associació a Cis del 19% i a displàsia d¿ un 26.5%.

  - FP de recurrència:

  Multiplicitat tumoral OR = 2 (IC95%= 1.6-2.4) Volum tumoral OR = 1.65 (IC95%= 1.3-2) Associació a Cis OR = 1.6 (IC95%= 1.2-2.2) Instil·lacions amb BCG OR = 0.39 (IC95%= 0.27-0.56) - FP de progressió:

  Multiplicitat tumoral OR = 1.9 (IC95%= 1.1-3.2) Volum tumoral OR = 1.7 (IC95%= 1-3) Associació a Cis OR = 2.1 (IC95%= 1.1-4) Instil·lacions amb BCG OR = 0.3 (IC95%= 0.1-0.7) Grau tumoral Grau 2 OR = 3 (IC95%= 0.4-22.8) Grau tumoral Grau 3 OR = 19.9 (IC95%= 2.6-150) - FP de mortalitat:

  Grau tumoral Grau 2 OR = 1.7 (IC95%= 0.2-13.9) Grau tumoral Grau 3 OR = 14 (IC95%= 1.8-109) Associació a Cis OR = 3 (IC95%= 1.4-6-6) Objectiu 2.

  A partir d¿ aquests FP es van establir els següents GR:

  - Risc baix:

  Grau 1 Ta Grau 1 T1 únic - Risc mig:

  Grau 1 T1 múltiples Grau 2 Ta Grau 2 T1 únic - Risc alt:

  Grau 2 T1 múltiples Grau 3 Qualsevol associació a Cis.

  L¿estudi de Kaplan-Meier va evidenciar una diferent evolució dels diferents GR (log rank test p < 0.05) en quant a progressió, mortalitat i recurrència. Els percentatges van ser respectivament 0%, 0% i 37% al GR baix, 1.8%, 0.73% i 45% al GR mig i 15%, 9.5% i 54% al GR alt.

  Agafant com a referència el GR baix, el risc de progressió, mortalitat i recurrència dels altres GR va ser estadísticament significatiu (p < 0.05) segons la regressió de Cox. Respectivament fou 2.84, 1 i 1.37 al GR mig i 24.76, 14.69 i 1.87 al GR alt.

  Finalment es van aconseguir unes taules de temps de progressió, mortalitat i recurrència segons els diferents GR.

  CONCLUSIONS Objectiu 1.

  - Els FP de recurrència dels TVSI són la multiplicitat, el volum i l¿ associació a Cis.

  - Els FP de progressió dels TVSI són també la multiplicitat, el volum i l¿ associació a Cis, tot i que el FP més important és el grau tumoral (concretament el grau 3).

  - Els FP de mortalitat específica per tumor dels TVSI són l¿ associació a Cis i principalment el grau del tumor (sobretot el grau 3).

  - El tractament adjuvant mitjançant instil·lacions de BCG sembla influir favorablement en la recurrència i la progressió dels tumors.

  Objectiu 2.

  - S¿ ha aconseguit una classificació útil dels TVSI per tal de discernir l¿ evolució en quant a recurrència però sobretot en quant a progressió i mortalitat específica per tumor.

  - Es disposen d¿ unes taules de temps d¿ evolució dels TVSI en quant a recurrència, progressió i mortalitat específica per tumor en funció dels esmentats GR.

  INTRODUCTION Superficial transitional cell carcinoma is the most frequent bladder cancer. When it is first diagnosed it is called primary superficial bladder cancer (PSBC). As any other cancer it has some risk factors that promote the apparition of the disease and it also has some prognostic factors (PF). These are some clinical or biological factors that suggest the evolution of the disease once it has appeared. The most employed study to analyse PFs is a retrospective cohort study. On the other hand, when a PSBC is diagnosed, the possible evolution can be predicted not only by PF but also by means of a risk groups (RG) classification. This can classify the patient into a group and strategies of treatment and follow-up can be designed according to the GR classification.

  A large number of authors have studied PF of PSBC; however there is a big heterogeneity being the univariate studies the most frequents. Furthermore, there are less studies about RG in PSBC and the most analysed end-point is the recurrence when it may have more interest to study also progression and mortality. On the other hand, in the design of a RG the next facts should be considered:

  - It should be based in a large number of patients with a long follow-up.

  - It should be based in a multivariate analysis.

  - RG should be based in previous determined PF.

  - PF should not have the same weight but it should be based on the risk found in the multivariate analysis.

  - It should be considered not only recurrence but also progression and mortality.

  - It should have a reasonable number of categories in order to be useful.

  Previous studies about RG in PSBC have no considered all these questions together.

  OBJECTIVES According to the former exposition, it can have a great interest to perform a study by means of a multivariate analysis that analyse the PF of PSBC related to recurrence, progression and mortality. So, a RG classification following the previous considerations can be designed. For all these reasons the next two objectives were proposed:

  - Objective 1. To know what of these PSBC variables are related to a further recurrence, progression and specific-tumor mortality: multiplicity, tumor size, grade, stage, carcinoma in situ (CIS) association, dysplasia association and treatment by intravesical instillations.

  - Objective 2. To design a RG classification of PSBC based on the significant PF found in the objective 1, that can predict a possible evolution according to recurrence, progression and specific tumor mortality.

  PATIENTS AND METHODS A retrospective cohort study of 1529 patients diagnosed of PSBC and treated by means of a transurethral resection (TUR) and that underwent a random bladder biopsy (RBB). 32% of them were treated with intravesical instillations. Follow-up was performed by an alternative cystoscopy with cytology and ultrasonography with cytology every 4 months the first 2 years, and every 6 months afterwards. Mean follow-up was 4.2 years.

  In objective 1 dependent variables were: recurrence, progression and specific tumor mortality, while independent variables were: grade, stage, CIS association, displasia association, multiplicity, tumor size and intravesical instillations.

  In objective 2 the dependent variables were the same and independents ones were those of objective 1 that were found to be PF. In both objectives the statistical analysis was performed by means of Kaplan-Meier method and with a multivariate analysis by a Cox regression. Risks were presented in odds ratio with their 95% confidence interval. Finally, in objective 2 time tables of progression, mortality and recurrence according to the RG were designed.

  RESULTS Objective 1.

  Of the patients 89% were men with a median age of 64 years. Distribution according to the grade was: grade1 12%, grade 2 62% and grade 3 26%. 64% were T1 and 36% Ta. CIS was found in the 19% of the cases and dysplasia was noted in 26.5%.

  - Recurrence PF:

  Multiplicity OR = 2 (IC95%= 1.6-2.4) Tumor size OR = 1.65 (IC95%= 1.3-2) CIS association OR = 1.6 (IC95%= 1.2-2.2) BCG instillations OR = 0.39 (IC95%= 0.27-0.56) - Progression PF:

  Multiplicity OR = 1.9 (IC95%= 1.1-3.2) Tumor size OR = 1.7 (IC95%= 1-3) CIS association OR = 2.1 (IC95%= 1.1-4) BCG instillations OR = 0.3 (IC95%= 0.1-0.7) Tumor Grade 2 OR = 3 (IC95%= 0.4-22.8) Tumor Grade 3 OR = 19.9 (IC95%= 2.6-150) - Mortality PF:

  Tumor Grade 2 OR = 1.7 (IC95%= 0.2-13.9) Tumor Grade 3 OR = 14 (IC95%= 1.8-109) CIS association OR = 3 (IC95%= 1.4-6-6) Objective 2.

  The next RG classification was established based on the previous PF:

  - Low risk:

  Grade 1 stage Ta Grade 1 stage T1 single tumor - Intermediate risk:

  Grade 1 stage T1 multiple tumors Grade 2 stage Ta Grade 2 stage T1 single tumor - High risk:

  Grade 2 stage T1 multiple tumors Grade 3 CIS association Kaplan-Meier study showed a different evolution among the RG according to progression, mortality and recurrence (log rank test p<0.05). Percentages were respectively 0%, 0% and 37% in the low RG, 1.8%, 0.73% and 45% in the intermediate RG and 15%, 9.5% and 54% in the high RG.

  IF the low RG is considered as the reference group, the risk of progression, mortality and recurrence was significant according to Cox regression. The risk was respectively 2.84, 1 and 1.37 in the intermediate RG and 24.76, 14.69 and 1.87 in the high RG.

  Finally, time tables of progression, morality and recurrence according to the different RG were obtained.

  CONCLUSIONS Objective 1.

  - PF of PSBC recurrence are multiplicity, tumor size and CIS association.

  - PF of PSBC progression are also multiplicity, tumor size and CIS association. Nevertheless, the most important PF is the tumor grade (mainly grade 3).

  - PF of PSBC specific tumor mortality are CIS association and tumor grade (mainly grade 3).

  - Treatment with BCG intravesical instillations seems to have a favourable impact in tumor recurrence and progression.

  Objective 2.

  - It has been achieved a useful classification of PSBC in order to know the evolution according to the recurrence and mainly to progression and specific mortality.

  - Time tables of PSBC recurrence, progression and specific mortality according to RG are available.