Resumen de Caracterización fenotípica, transcriptómica y funcional de células germinales pluripotentes reprogramadas a través de la variación en la concentración de oxígeno ambiental
Recientemente, estudios en genes implicados en el proceso de reprogramación celular han conducido a la identificación de un grupo de factores de transcripción claves (Klf4, c-Myc, Oct4, Nanog, Lin28, Sox2) que son capaces de convertir una célula somática adulta a un estado pluripotente, y dando lugar a las llamadas Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC). En posteriores estudios se ha descubierto que el proceso de reprogramación puede ser llevado a cabo más fácilmente en células que se encuentran en un estado más primitivo en el desarrollo.
En consecuencia, en el estudio de inducción de pluripotencia, un modelo importante es el uso de células germinales primordiales (PGCs), los precursores embrionarios de los gametos, las cuales ya expresan los genes de pluripotencia Oct4, Sox2, Nanog y Lin28. A pesar de la expresión de dichos genes, las PGCs son células unipotentes, ya que solo dan lugar a los gametos. Sin embargo, las PGCs pueden ser reprogramadas fácilmente in vitro en un tipo de células pluripotentes, las llamadas Células Germinales Embrionarias (EGCs), constituyendo una buena herramienta para la caracterización del proceso de reprogramación.
Los datos aportados en nuestro estudio muestran que la disminución de la concentración de O2 ambiental hasta un 3%, induce pluripotencia en PGCs y sugiere que las dos propiedades principales de las células madre clásicamente unidas, la pluripotencia y la autorrenovación, están diferencialmente reguladas. En las PGCs, la hipoxia estabiliza al factor HIF-1, que a su vez induce desregulación de la expresión de Oct4, induce la expresión de genes asociados al metabolismo anaeróbico y variaciones en los niveles de expresión de genes asociados a la remodelación de la cromatina en las PGCs. La pluripotencia inducida por la hipoxia en las PGCs es demostrada in vivo a través de la capacidad de estas células de agregación a mórulas e integración en blastocistos hospedadores de ratón. Sin embargo, la hipoxia no es capaz de inducir la capacidad de autorrenovación ilimitada en las PGCs reprogramadas no es lograda por la hipoxia, probablemente debido a la falta de inducción de algunos genes claves en el proceso de reprogramación celular. Estudios de expresión génica revelaron que las células obtenidas bajo dichas condiciones de hipoxia se encuentran en un estado intermedio en el proceso de reprogramación celular, no alcanzando la etapa de estabilización. Entre los genes inducidos por la hipoxia, se reveló un gran incremento en la expresión de PPAR¿ y Bnip3. El gen PPAR¿ parece tener un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis redox celular y la reducción del daño oxidativo, mientras que Bnip3 parece ser el principal inductor del proceso de mitogafia celular, el cual puede tener un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis celular. La función de ambos genes parece estar relacionada con mecanismos de adaptación a la disminución de la concentración de oxígeno ambiental y mantenimiento de la supervivencia celular en las PGCs sometidas a hipoxia.
