Síntesi despirans azabicíclics i decahidroquinolines vers la preparació de productes naturals amb el motiu estructural d1-azaspiro[4.5]decà

• Autores: Eva Ricou i Figuerola
• Directores de la Tesis: Josep Bonjoch Sesé (dir. tes.), Faïza Diaba Nouara (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
• Idioma: catalán
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La present Tesi doctoral semmarca dins dun projecte de síntesi de productes naturals azapolicíclics.

    En el decurs de la mateixa, shan desenvolupat diverses metodologies per tal dassolir la síntesi d1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones polifuncionalitzades de forma racèmica i enantiopura.

    Aquests sistemes espirànics shan sintetitzat per reacció aldòlica dun producte provinent del trencament oxidatiu dun 1-azaspiro[4.4]noné enantiomèricament pur o dun producte provinent de lalquilació duna prolina modificada. Alternativament també shan assolit aquests sistemes per deshidrogenació de les corresponents cetones.

    La reacció més destacable en la ruta que ens ha conduit a la síntesi enantioselectiva de les d1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones, és la reacció dinserció dun carbè alquilidènic a un enllaç C-H en posició 5. Lexcés enantiomèric es pugué determinar per HPLC quiral.

    A partir daquestst sistemes d1-azaspiro[4.5]decà amb els dos metilens veïns al carbonil diferenciats per la presència dun doble enllaç, sha estudiat la seva utilitat sintètica en la preparació dels sistemes azatricíclics de lFR901483 de manera enantio i regioselectiva.

    Tots els intents per a assolir el tancament de lanell piperidínic de lFR901483 utilitzant substrats aminats resultaren infructuosos llevat del que implica lacoblament dhalurs de vinil sobre enolats de cetona catalitzada per palladi malgrat aquesta no fou quimioselectiva ni conseqüentment regioselectiva. La raó de la dificultat en aquest procés probablement resideix en la dificultat de generar espècies electrofíliques en la posició ? damines, per la seva inestabilitat a causa de la participació del nitrogen en processos collaterals ja sigui de desalquilació, formació daziridines, descarbonilacions, etc.

    A les reaccions que impliquen lús duna amida encara que aquestes no presenten el problema dinestabilitat, apareix el problema dels possibles rotàmers que junt amb la conformació inicial que potser no adequada per experimentar un procés de ciclació malbarata els intents daccés al sistema azatricíclic de lFR901483.

    Solament la ciclació radicalària de tricloroacetamides com a proradicals utilitzant sililenolèters com a acceptors radicalaris permeté laïllament de compostos amb el nucli azatricíclic de lFR901483, encara que el seu baix rendiment inhabilità el seu ús en el procés de síntesi total.

    Per altra banda, ens hem plantejat laccés al nucli azatricíclic de les cilindricines que també contenen el sistema d1-azaspiro[4.5]decà de referència sintetitzant en primera instància el sistema de decahidroquinolina fusionada en cis i posteriorment el sistema espirànic comentat.

    En aquest sentit, sha implantat una nova metodologia sintètica succinta i versàtil per a la preparació de decahidroquinolines i octahidroindoles funcionalitzats basada en la iodoaminociclació de bishomoallilamines. La reacción de 2-allil-N-benzilciclohexilamines amb NIS permet laccés a 3-iododecahidroquinolines que per tractament amb alúmina condueixen a 3-hidroxidecahidroquinolines i/o 2-hidroximetiloctahidroindoles amb retenció de la configuració. Sobservà que les 3-iododecahidroquinolines, obtingudes per iodoaminociclació de 2-al.lil-N-benzilciclohexilamines tenen una reactivitat diferent segons presenten una fusió cis o trans. Així, els derivats cis endo al tractar-los amb Al2O3 formen fàcilment sals daziridini que en un procés de control cinètic proporcionen octahidroindoles en un procés de contracció anular. Els derivats trans també formen sals daziridini, però en aquestes estructures el bescanvi del iode per hidroxil transcorre mantenint-se lestructura de decahidroquinolina i la conseqüent retenció de la configuració relativa. En condicions de control termodinàmic, lobertura de les sals daziridini provenint de cis-decahidroquinolines canvia de regioselectivitat i dóna lloc a cis-decahidroquinolines amb bescanvi funcional.

    Aquesta estratègia desenvolupada a lúltima part de la tesi, obre una nova ruta sintètica per accedir als sistemes tricíclics de les ciclindricines i la fasicularina a través de les decahidroquinolines corresponents.

    " SUMMARY:

    The present thesis was realized as a part of a framework directed to the synthesis of azapolicyclic natural products, namely the immunosupressant FR901483 and the marine alkaloids cylindricines.

    During its development, we succesfully studied several methodologies to achieve the syntheses of polifunctionalized racemic and enantiopure 1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones.

    Afterwards, we studied the utility of these advanced intermediates in the synthesis of the azatricyclic system present in the immunosupressant FR901483 or in the one embodying cylindricines skeleton. The most considerable results were obtained with the palladium catalized reaction of vinyl halides over ketone enolate. Also, radical reaction of trichloroacetamides as proradicals on sylylenolethers as radical acceptors was significant.

    In the last part, a new versatile and brief methodology on the iodoaminocyclation of bishomolylamines for the preparation of decahydroquinolines and octahydroindoles was achieved. The reaction of 2-allyl-N-benzylcyclohexilamines with NIS makes possible an entry to 3-iododecahydroquinolines which on treatment with alumina lead to 3-hydroxydecahydroquinolines and/or 2-hydroxymethyloctahydroindoles with retention of the configuration.

    This strategy opens a new synthetic route to the tricyclic system of fasicularin and cylindricines via the corresponding decahydroquinolines. "