Estudis sobre la síntesi d'oligòmers d'N-alquilglicines. Noves aportacions a la química combinatòria
- Autores: Joaquim Messeguer Escriche
- Directores de la Tesis: Angel Messeguer Peypoch (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Angel Pericàs (presid.), Miriam Royo Expósito (secret.), Adelina Vallribera Massó (voc.), Ignacio Alfonso Rodríguez (voc.), Antonio Vicente Ferrer Montiel (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La recerca en el camp del desenvolupament de fàrmacs peptídics i peptidomimètics ha experimentat una evolució important durant els darrers anys. Els fàrmacs peptídics sovint presenten baixa disponibilitat oral, una vida mitjana curta, accions múltiples i àmplies fluctuacions en el seu comportament farmacocinètic. Daquí la necessitat de desenvolupar pèptids modificats o peptidomimètics amb propietats que millorin aquests inconvenients. Una de les idees més interessants en aquest camp va ser el trasllat de la cadena lateral de làtom de carboni de laminoàcid a làtom de nitrogen de lenllaç amida, tot conduint a oligòmers de glicines N substituïdes, compostos que van ser anomenats peptoides. Aquestes estructures presenten clars avantatges davant dels pèptids, com ara una estabilitat metabòlica més elevada que els fa resistents a la degradació per proteases. A més, es poden sintetitzar amb una gran variabilitat de grups funcionals, són més flexibles degut a labsència de ponts dhidrogen augmentant lespai conformacional capaç dinteraccionar amb diferents dianes terapèutiques, i presenten un esquelet estructural molt apropiat per aplicar-hi estratègies combinatòries.
Labsència de regeneració neuronal en el sistema nerviós central adult és un greu problema sanitari i social. Estudis recents indiquen que el bloqueig dinhibidors endògens del recreixement axonal pot constituir una nova via per estimular la regeneració neuronal. En aquest sentit, el descobriment de la família de les semaforines (i els seus receptors: les neuropilines), els inhibidors més potents del creixement axonal, ofereix un ampli ventall de noves possibilitats experimentals i terapèutiques en regeneració neuronal. Les semaforines (SEMA) són una gran família de proteïnes secretades o associades a la membrana que actuen com a quimiorepellents o inhibidors dels axons, tot afectant la seva direcció de creixement, la seva fascicullació i ramificació així com la formació de la sinapsi.
Fruit de la collaboració amb altres grups dinvestigació es va identificar, mitjançant el cribratge duna quimioteca de peptoides, el peptoide SICHI com a inhibidor de la quimiorepulsió induïda per semaforines. La síntesi posterior daquest compost ens va conduir a la detecció de la formació de subproductes cíclics que impedien lobtenció del peptoide desitjat amb rendiments de reacció acceptables. Per aquest motiu, es va plantejar la síntesi de SICHI mitjançant la combinació de monòmers dN-alquilglicines. Laplicació daquesta estratègia va obligar a desenvolupar una metodologia de síntesi dels mencionats monòmers. Es van desenvolupar un total de tres rutes sintètiques, utilitzant en cadascuna delles un grup protector diferent. Una vegada optimitzades, es va fer la síntesi de SICHI mitjançant lacoblament daquests monòmers. El rendiment global de la síntesi va ser satisfactori, la qual cosa va permetre completar els estudis de funcionalitat daquest peptoide.
En la segona part de la tesi, es va decidir sintetitzar una nova quimioteca optimitzada de 625 pentàmers dN-alquilglicines i 20 mescles controlades, en fase sòlida i en format de rastreig posicional. La síntesi dels peptoides es va fer seguint lestratègia del submonòmer, mitjançant cicles successius constituïts per una etapa dacilació amb àcid bromoacètic i una etapa de desplaçament del bromoderivat corresponent per una amina primària. La innovació daquesta quimioteca radica en la utilització de la radiació de microones per accelerar les etapes de reacció. Per a les posicions de diversitat química es van escollir un total de 10 amines primàries, tenint en compte diferents criteris com hidrofobicitat, presència de grups aromàtics, possibilitat de formar ponts dhidrogen, etc. Dacord amb el format del rastreig posicional, es va realitzar un estudi de reactivitat de les amines primàries utilitzades en les etapes dintroducció de diversitat per tal dassegurar reactivitats similars entre elles. La quimioteca ha estat assajada fins al moment contra diverses dianes terapèutiques dinterés, amb resultats satisfactoris en làrea de la diabetis i el càncer.
" THESIS "Study of the synthesis of N-alkylglycine oligomers. New contributions to combinatorial chemistry".
TEXT:
Peptoids are oligomers of N-substituted glycines residues that have been developed as peptidomimetics but with improved stability and better pharmacological properties. For these reasons, peptoids have also been subjected of application of combinatorial approaches to identify bioactive molecules.
In this context, the screening of a peptoid library identified a peptoid called SICHI as a potent inhibitor of semaphorin induced chemorepulsion activity. Subseqüent synthesis of this peptoid drove to detection of cyclic byproducts avoiding peptoid obtention in acceptable yield. For that reason, we proposed SICHIs synthesis through the combination of N-alkylglycine monomers. The application of this strategy forced us to develope a methodology of monomers synthesis. We developed three synthetic routes, using a different protecting group on each one. Once all of them were optimized, we synthesized SICHI by coupling those monomers. The yield was satisfactory, allowing us to complete functionality studies of this peptoid.
In the second part of the thesis, we decided to synthesize a new optimized library of pentamers containing 625 compounds in 20 controlled mixtures, constructed on solid-phase by using the positional scanning format following the submonomer strategy. An important innovation was introduced by the application of microwave irradiation to accelerate the reaction steps. We selected 10 primary amines for diversity positions considering hydrofobic properties, presence of aromatic goups, possibility of hydrogen bridge formation, etc. As positional scanning requires, we developed a reactivity study of the primary amines used to insure similar reactivity between them. The library has been tested against different therapeutic targets, obtaining satisfactory results in the fields of diabetes and cancer. "
