Análisis de transcriptoma para el pronóstico y el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda pediátrica

• Autores: Iván Ellson Lancho
• Directores de la Tesis: Pedro Carmona Sáez (codir. tes.), Verónica Ramos Mejía (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2026
• Idioma: español
• ISBN: 9791370152277
• Número de páginas: 161
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  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen

  • La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación clonal de precursores mieloides inmaduros en la médula ósea. A pesar de los avances en los últimos años, que han permitido alcanzar altas tasas de remisión, la supervivencia de pacientes pediátricos con LMA sigue siendo baja debido, en gran medida, a la alta probabilidad de recaída y al riesgo de mortalidad asociado al tratamiento. En la actualidad, las decisiones de tratamiento dependen principalmente del riesgo asignado a cada paciente en función de las alteraciones genéticas presentes en los blastos leucémicos. Sin embargo, los perfiles genómicos de pacientes pediátricos y adultos con LMA son diferentes, y la clasificación que actualmente se aplica en la práctica no refleja plenamente los aspectos únicos de la LMA pediátrica. La mayor parte de las innovaciones recientes en el tratamiento de la LMA pediátrica se han conseguido adaptando quimioterapias estándar de LMA adulta en pediátricos y, aunque las estrategias terapéuticas aplicadas actualmente en pediátricos se han homogeneizado en los últimos años, es necesario implementar terapias específicas para subtipos concretos de LMA pediátrica con el objetivo de mejorar la supervivencia a largo plazo y reducir los efectos negativos del tratamiento en estos pacientes. Los análisis de datos masivos de expresión génica ofrecen nuevas oportunidades para afrontar estos retos. Con el fin de mejorar la asignación del riesgo en la LMA pediátrica, en esta tesis se ha evaluado el potencial pronóstico de la expresión de microRNAs mediante una revisión sistemática de la literatura que ha permitido identificar todos los miRNAs y firmas de miRNAs cuya expresión puede ser utilizada para predecir supervivencia en estos pacientes. Posteriormente se han utilizado datos de transcriptómica de una cohorte independiente de pacientes pediátricos con LMA para generar, mediante el uso de herramientas bioinformáticas robustas, una nueva firma predictora de supervivencia basada en la expresión de 37 miRNAs (miR37) que presenta una precisión predictiva mayor que todos los predictores existentes hasta ahora. Además, dada la importancia de estudiar de alteraciones específicas características de la LMA pediátrica, se han utilizado datos de expresión génica de la misma cohorte con el objetivo de analizar los efectos en el transcriptoma de la fusión génica KMT2A, una alteración prevalente en pediátricos y asociada generalmente a un comportamiento agresivo de la enfermedad. Esto ha permitido caracterizar el perfil transcripcional asociado a esta fusión génica en la LMA pediátrica y observar patrones característicos como una sobre-expresión de los genes HOXA o la sobre-activación del factor de transcripción MYC, así como una disminución funcional de la respuesta inmunitaria, una inhibición del metabolismo de moléculas hemo y una reducción de la eritropoyesis. Por último, mediante un análisis de reposicionamiento de fármacos in silico y una posterior validación in vitro, se han encontrado dos fármacos, BI-2536 y KF-38789 con la capacidad de revertir la firma de expresión génica asociada a la fusión KMT2A en LMA pediátrica y de reducir la viabilidad de células leucémicas en estos pacientes de forma selectiva, lo que evidencia su potencial como agentes terapéuticos para este subtipo de LMA pediátrica.