Caracterització bioinformàtica de la contribució de l' "splicing" alternatiu a la variabilitat del proteoma.
- Autores: David Talavera i Baró
- Directores de la Tesis: Modesto Orozco López (dir. tes.), Xavier de la Cruz Montserrat (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquín Dopazo Blázquez (presid.), Josep Lluis Gelpi Buchaca (secret.), Juan Valcárcel Juárez (voc.), Eduardo Eyras Jimenez (voc.), David Torrents Arenales (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Els darrers anys, lsplicing alternatiu ha pres un gran protagonisme pel seu rol en la generació de variabilitat proteica i la seva relació amb diverses malalties. A nivell dàcids nucleics, lsplicing alternatiu es pot donar per diverses vies, resultant en canvis a nivell proteic entre les isoformes, que provoquen variacions estructurals i funcionals. La bioinformàtica ha participat en lestudi de lsplicing alternatiu a tots aquests nivells. Així, ha estat utilitzada com una eina de suport en projectes de seqüenciació genòmica i de microarrays. Per altra banda, també sha utilitzat per estudiar la complexitat del proteoma i limpacte estructural i funcional de lsplicing alternatiu.
La present tesi es basa en lestudi dels efectes estructurals i funcionals causats en les proteïnes per lsplicing alternatiu. Així, hem analitzat el rol de lsplicing alternatiu com a font de variabilitat proteica, nhem estudiat la conservació interespecífica dels efectes, ens hem centrat en una família funcional de proteïnes per analitzar-ne les variants dsplicing i hem cercat un protocol per a la identificació desdeveniments dsplicing alternatiu equivalents.
En primer lloc, hem analitzat la relació entre lsplicing alternatiu i la duplicació gènica ambdós estan implicats en la diversificació del proteoma. Darrerament, sha trobat una anticorrelació entre la presència de variants dsplicing i duplicats i shan descobert exemples de possible intercanviabilitat funcional entre els dos fenòmens. Per això, ens hem decidit a comparar les dues fonts de variabilitat proteica, des dels punts de vista genòmic i proteòmic. Paradoxalment, hem vist que la presència dsplicing alternatiu i duplicació gènica estan inversament relacionades, però descartant la hipòtesi dintercanviabilitat funcional perquè els gens amb splicing alternatiu i amb duplicats tenen distribucions funcionals similars i els efectes proteics que provoquen els dos fenòmens són molt diferents. Per això, nosaltres proposem fixar-nos en lescenari evolutiu i lequilibri de la dosi gènica com a paràmetres essencials per explicar lanticorrelació.
Posteriorment, hem analitzat la conservació evolutiva dels efectes de lsplicing alternatiu sobre la modulació funcional. Així, hem caracteritzat els efectes del fenòmen sobre les proteïnes en quatre espècies diferents i hem comparat esdeveniments equivalents o homòlegs. Els nostres resultats mostren que hi ha una gran conservació evolutiva pel que fa a la manera que lsplicing alternatiu modula la funció proteica. Per tant, sembla que les diferències de complexitat entre els organismes no estan causades per un ús diferencial dels mecanismes de lsplicing alternatiu a lhora de modificar la funció de les proteïnes, sinó que haurem de parar esment a altres possibilitats.
Per acabar lestudi dels efectes de lsplicing alternatiu sobre la variabilitat, ens hem centrat en els factors de transcripció, en què lsplicing alternatiu genera isoformes amb diferent funcionalitat. En el nostre treball, ens hem interessat pel mecanisme per generar diverses isoformes reguladores de la transcripció i la seva conservació. Així, veiem que lsplicing alternatiu modifica uns dominis més sovint que uns altres, però ho fa duna manera poc precisa, afectant fragments de dominis i regions properes. A més, la conservació estructural i funcional dels efectes de lsplicing alternatiu és molt alta.
Finalment, hem decidit proposar un mètode per a la cerca desdeveniments homòlegs dsplicing alternatiu amb lobjectiu dajudar en els camps de la biomedicina i la farmacogenòmica. El mètode treballa a partir dun esdeveniment dsplicing alternatiu i, a partir daquí, intenta trobar altres esdeveniments que siguin homòlegs o equivalents. Observant les figures de mèrit dels tests que hem realitzat, creiem que el mètode funciona amb una bona fiabilitat, fet que ens porta a pensar que pot ajudar en lanotació funcional de les isoformes i en lelecció de models animals adequats.
