Estudio de los efectos de glucagón sobre miocardio y nodo sinoatrial humano: análisis funcional “in vitro” de inotropismo y cronotropismo, estudio bioquímico y biología molecular

• Autores: Ramón Aranda Domene
• Directores de la Tesis: Jesus Hernandez Cascales (dir. tes.), Sergio Cánovas López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2026
• Idioma: español
• Número de páginas: 201
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Marín Ortuño (presid.), Jesús Gómez-Plana Usero (secret.), Manel Castellá Pericás (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
• Resumen
  • español

    Introducción: Glucagón es una hormona que se ha considerado clásicamente como un agente cardioestimulante. Sin embargo, la literatura se compone de articulos con resultados heterogéneos que hacen dudar sobre un efecto directo de la hormona en corazón humano. En la actualidad, la principal indicación clínica de glucagón a nivel cardiaco es su uso en intoxicación por beta-bloqueantes. Sin embargo, el grueso de la evidencia disponible se sustenta en reportes de casos que no han sido sintetizados detalladamente en la literatura.Objetivos: 1) Evaluar el efecto directo de glucagón sobre corazón humano. 2) Evaluar la expresión de receptores de glucagón (GcGR) en corazón humano. 3) Evaluar la literatura disponible respecto al uso clínico más frecuente de glucagón: la intoxicación por fármacos beta-bloqueantes.Métodos: Se realizó un estudio experimental "in vitro" sobre muestras de miocardio y nodo sinusal de diez pacientes, estratificados en pacientes con o sin insuficiencia cardiaca avanzada (ICA). Se realizaron curvas concentración-respuesta para glucagón en muestras de nodo sinusal (NS), aurícula derecha (AD), ventrículo derecho (VD), aurícula izquierda (AI) y ventrículo izquierdo (VI) para evaluar la respuesta cronotrópica e inotrópica a glucagón, en ausencia y presencia del inhibidor de las fosfodiesterasas "IBMX". Los efectos de glucagón se estudiaron también en corazones de rata. Además, se realizó un análisis de la expresión de GcGR y ARNm para GcGR en las muestras de corazón. Por otra parte, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de artículos sobre el uso de glucagón en contexto de intoxicación por fármacos beta-bloqueantes.Resultados: En el estudio experimental no se evidenció efecto directo de glucagón en corazón humano ni en presencia ni en ausencia de IBMX (30 mcM). IBMX produjo un efecto cronotrópico positivo sobre NS humano, de forma similar en muestras sin y con ICA (29±4,3 cpm vs +25±3,8 cpm; p=0,61). IBMX también produjo un incremento de contractilidad en todas las muestras de miocardio sin ICA, sin embargo, este efecto fue más débil en ventrículo (VD: 75±12% vs 25±10%; p = 0,01. VI: 40±8% vs 10±5%; p=0,008) y ausente en aurículas de corazones con ICA (AD: 83±28% vs 1,5±0,5%; p=0,01. AI: 80±20% vs 1,5±0,5%; p=0,01). Además, no se detectó expresión de GcGR en ninguna de las muestras estudiadas. En contraposición, glucagón indujo respuesta cronotrópica (+77.7±6.4 cpm) e inotrópica (efecto inotrópico máximo: 40±8%) en corazones de rata. Únicamente el efecto inotrópico de glucagón fue potenciado por IBMX en corazón de rata.La revisión sistemática incluyó 106 estudios con un total de 160 administraciones de glucagón. La edad mediana de los pacientes fue de 37 años, siendo propanolol (33,6%) el fármaco más frecuente. 85 administraciones de glucagón (52,1%) cumplieron los criterios de efectividad previamente establecidos. Únicamente 21 (13,1%) de estas administraciones se realizaron en ausencia de otra medicación concomitante. El año de publicación [OR 0,97 (IC 95: 0,94-0,997; p=0,034)] y la intoxicación conjunta por calcio-antagonistas [OR 0,38 (IC 95: 0,15-0,6; p=0,040)] actuaron como predictores para ausencia de respuesta a glucagón. El meta-análisis incluyó los resultados de tres estudios adicionales, mostrando un efecto hemodinámico modesto de glucagón en términos de incremento de presión arterial sistólica (diferencia de medias: +13,7 mmHg; IC 95: 11,6 - 15,8) y frecuencia cardiaca (diferencia de medias: +7,2 lpm; IC 95: 5,9 - 8,4).Conclusiones: Glucagón no ejerce un efecto cardioestimulante de forma directa en corazón humano, además, el corazón humano no parece expresar GcGR. Este efecto cardiaco parece ser dependiente de la especie. Los efectos hemodinámicos reportados por otros autores en humanos podrían ser debidos a mecanismos indirectos. El efecto hemodinámico de glucagón en el contexto de intoxicación por beta-bloqueantes parece ser modesto y principalmente vinculado al uso de otra medicación concomitante.

  • English

    Introduction: Glucagon has clasically consider as a cardiostimulant hormone. However, data are heterogeneous and question a direct effect of glucagon on the human heart. Currently, its main clinical cardiac indication is the treatment of beta-blocker poisoning. However, the bulk of the evidence is based on case reports that have not been extensively synthesized.Objectives: 1) To evaluate the direct effects of glucagon on the human heart. 2) To evaluate glucagon receptors (GcGR) expression in human cardiac tissue. 3) To synthesize the clinical evidence for glucagon use in beta-blocker intoxication.Methods: We conducted an in vitro study using myocardial and sinoatrial node samples from ten patients, stratified by the presence or not of advanced heart failure (AHF). Concentration-response curves for glucagon were generated in samples from the sinoatrial node (SA node), right atrium (RA), right ventricle (RV), left atrium (LA), and left ventricle (LV) to evaluate the chronotropic and inotropic responses to glucagon, in the absence and presence of the phosphodiesterase inhibitor "IBMX". The effects of glucagon were also studied in rat hearts. Furthermore, GcGR expression and GcGR mRNA were analyzed in the human heart tissue. In addition, we performed a systematic review of glucagon use in beta-blocker poisoning.Results: In the experimental study, no direct effect of glucagon on human heart was observed, either in the presence or absence of IBMX (30 mcM). IBMX produced a positive chronotropic effect on human SA, similarly in samples without and with AHF (29±4.3 cpm vs +25±3.8 cpm; p=0.61). IBMX also increased contractility in all myocardial samples without AHF; however, this effect was weaker in the ventricle (RV: 75±12% vs. 25±10%; p = 0.01; LV: 40±8% vs. 10±5%; p = 0.008) and absent in the atria of hearts with AHF (RA: 83±28% vs. 1.5±0.5%; p = 0.01; LA: 80±20% vs. 1.5±0.5%; p = 0.01). Furthermore, GcGR expression was not detected in any of the samples studied. In contrast, glucagon induced a chronotropic (+77.7±6.4 bpm) and inotropic (maximum inotropic effect: 40±8%) response in rat hearts. Only the inotropic effect of glucagon was potentiated by IBMX in rat hearts.The systematic review included 106 studies with a total of 160 glucagon administrations. The median age of the patients was 37 years, with propranolol (33.6%) being the most frequently used drug. Eighty-five glucagon administrations (52.1%) met the effectiveness criteria. Only 21 (13.1%) of these administrations were performed in the absence of other concomitant medication. The year of publication [OR 0.97 (95% CI: 0.94-0.997; p = 0.034)] and concomitant calcium channel blocker toxicity [OR 0.38 (95% CI: 0.15-0.6; p = 0.040)] were predictors of non-response to glucagon. The meta-analysis included the results of three additional studies, showing a modest hemodynamic effect of glucagon in terms of increased systolic blood pressure (mean difference: +13.7 mmHg; 95% CI: 11.6-15.8) and heart rate (mean difference: +7.2 bpm; 95% CI: 5.9-8.4).Conclusions: Glucagon does not exert a direct cardiostimulatory effect on the human heart; moreover, the human heart does not appear to express GcGR. This cardiac effect appears to be species-dependent. The hemodynamic effects reported by other authors in humans could be due to indirect mechanisms. The hemodynamic effect of glucagon in the context of beta-blocker intoxication appears to be modest and linked to the use of other concomitant medications.