Síntesis de derivados de aminofenoxacinonas para el desarrollo de herbicidas y fármacos
- Autores: Cristina Díaz Franco
- Directores de la Tesis: Rosa María Varela Montoya (dir. tes.), José María González Molinillo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cádiz ( España ) en 2026
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jorge Bolívar Pérez (presid.), Fatima Duarte (secret.), Warley de Souza Borges (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Recursos Agroalimentarios por la Universidad de Cádiz
- Menciones:
- Internacional
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La molécula 2-amino-3H-fenoxacin-3-ona (APO) es el principal metabolito fitotóxico derivado de la degradación de benzoxacinonas en gramíneas. Destaca por un modo de accion novedoso como agroquímico (inhibición de histonas desacetilasas, HDA) y un alto potencial farmacológico, entre ellos destaca: su potencial antibiótico (Questiomicina A) y citotóxico frente al cáncer colorrectal. Su estudio es crucial ante la necesidad urgente de desarrollar nuevos agroquímicos y fármacos que superen las resistencias biológicas actuales debido al uso repetitivo de herbicidas sintéticos y fármacos con mismos modos de accion.
En este trabajo se sintetizaron 32 derivados del APO mediante ciclocondensación oxidativa y funcionalización de aminas, optimizando su purificación por CPC, lo que nos permitió una recuperación del 100% y purezas del 96-99%, evitando los problemas de retención de los derivados de APO en las fases estacionarias de las cromatografías tradicionales.
Fitotóxicamente, el derivado F-4I-APO destacó como candidato a bioherbicida en bioensayos de semillas de malas hierbas llegando a mostrar frente a Portulaca oleracea un IC50 de 4,5 µM, con una persistencia superior al APO. Además, el producto natural APO y el derivado NO2-APO destaco en bioensayos de inhibición de la mala hierba parásita Cuscuta campestris, mostrando selectividad frente a esta planta parásita.
Farmacológicamente, el derivado Cl-4I-APO demostró ser un potente antimicrobiano frente a Cryptococcus neoformans (CIM: 1 µg/mL) y Staphylococcus aureus (CIM: 4 µg/mL) y redujo la viabilidad de células CHO (Chinese Hamster Ovary) al 31% a 100 µM, rozando el umbral del 30% por debajo del cual se consideraría estrictamente citotóxico.
Tanto el APO como el F-4I-APO fueron evaluados en cuanto a su estabilidad en condiciones abioticas y bioticas simulando un suelo agricola comercial. Estos compuestos resultaron ser estables a pH 5, se degradaron a pH 8 con una cinética de segundo orden, siendo el derivado F-4I-APO más lábil. Ambos compuestos sufrieron una quimisorción rápida y fuerte en el suelo comercial Blumenerde® (cinetica de pseudo segundo orden de Ho y McKay), lo que minimiza el riesgo de lixiviación hacia acuíferos.
Finalmente, se realizaron ensayos de ecotoxicidad en organismos modelos como Caenorhabditis elegans, Raphidocelis subcapitata y Daphnia magna. Donde el nemátodo terrestre C. elegans fue el menos sensible a las aminofenoxacinonas, y el invertebrado acuatico D. magna fue el más vulnerable. El derivado con mayor potencial fitotóxico (IC50=4.5 µM), F-4I-APO destacó por su excelente perfil de seguridad; no mostrando toxicidad para microalgas y nematodos (EC50?50.5 µM) y solo muestra una toxicidad moderada frente a D. magna.
Las aminofenoxazinonas evaluadas presentan un alto potencial biológico, destacando tres derivados clave: F-4I-APO, como candidato líder a bioherbicida por su alta eficacia fitotóxica, seguridad frente a microalgas y nematodos junto a su baja citotoxicidad, y nulo riesgo de lixiviación gracias a su quimisorción en el suelo; NO2-APO, por su excelente actividad selectiva contra la planta parásita C. campestris; y Cl-4I-APO, cuyo notable perfil antimicrobiano justifica el desarrollo de futuros estudios farmacológicos.
