Estrategias terapéuticas para contrarrestar la resistencia a sotorasib en el cáncer de pulmón impulsado por KRAS

• Autores: Oksana Brehey Lyakhovych
• Directores de la Tesis: Mariano Barbacid Montalbán (codir. tes.), Matthias Drosten (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2026
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Montuenga Badia (presid.), Maria Del Carmen Cales Bourdet (secret.), David Santamaría Velilla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las terapias con inhibidores específicos de alelo dirigidos a KRASG12C, como sotorasib, han revolucionado el tratamiento de los cánceres con mutación en KRAS al ofrecer respuestas clínicamente significativas. Sin embargo, la mayoría de los tumores acaban desarrollando resistencia mediante mecanismos como la amplificación del oncogén, la reactivación de vías compensatorias y la plasticidad fenotípica. Esta capacidad intrínseca de adaptación tumoral subraya la necesidad crítica de desarrollar terapias combinadas racionales e identificar nuevas vulnerabilidades que permitan un beneficio terapéutico sostenido.

    Para comprender más profundamente la dependencia de KRASG12C y los mecanismos de resistencia adquirida, desarrollamos modelos genéticamente modificados (GEMMs) de adenocarcinoma pulmonar (LUAD) impulsados por KRAS, que permiten tanto la ablación genética como la inhibición farmacológica de KRASG12C en tumores establecidos. La eliminación genética de KrasG12C indujo una marcada regresión tumoral, tanto en modelos vírgenes al tratamiento como en aquellos resistentes a sotorasib, lo que confirma la persistente y dominante adicción al alelo mutante in vivo. En contraste, esta dependencia no se mantuvo en sistemas de cultivo 2D, donde las células tumorales adquirieron rápidamente resistencia independiente de KRAS, lo que destaca la importancia del microambiente in vivo en el mantenimiento de la señalización oncogénica. Basándonos en estos hallazgos, y reconociendo que la ablación genética directa de KRAS aún no es clínicamente viable, adoptamos una estrategia farmacológica validando tres terapias combinadas independientes: (i) Dado que estudios preclínicos recientes han reconsiderado los FTIs como socios racionales para los inhibidores de RAS, utilizamos nuestro modelo GEMM, que reproduce fielmente la enfermedad humana, para validar y ampliar dichos hallazgos. Nuestros resultados mostraron que la coadministración de sotorasib con el FTI tipifarnib mejoró significativamente el control tumoral y evitó la resistencia en el GEMM impulsado por KRASG12C, aunque el mecanismo preciso de la contribución de tipifarnib permanece incierto. (ii) Considerando la naturaleza inmunosuprimida de los tumores con mutación en KRAS y el papel poco definido de los inhibidores de puntos de control inmunitario como posibles combinaciones terapéuticas, desarrollamos un GEMM condicional con eliminación de PD-1 para estudiar cómo la pérdida de este punto de control modula la inmunidad tumoral y potencia la eficacia de la inhibición de KRAS en este microambiente inmunosupresor. La deleción de PD-1 fue bien tolerada y mejoró la eficacia antitumoral de sotorasib sin toxicidades notables, lo que sugiere que este modelo podría ser una herramienta valiosa para evaluar la eficacia y seguridad de nuevos inhibidores de RAS durante tratamientos prolongados. (iii) Finalmente, identificamos a KSR1 como una diana molecular prometedora que contribuye a la resistencia a sotorasib en modelos in vitro. La eliminación genética de KSR1 y su inhibición farmacológica potenciaron la respuesta a los inhibidores de KRAS y contrarrestaron la resistencia en modelos preclínicos.

    En conclusión, nuestra investigación exhaustiva demuestra que los tumores pulmonares impulsados por KRASG12C mantienen su adicción oncogénica in vivo, incluso tras desarrollar resistencia a inhibidores clínicamente relevantes. Las estrategias terapéuticas que combinan la inhibición directa de KRAS con agentes como tipifarnib o la modulación de puntos de control inmunitario ofrecen una mayor eficacia y previenen la resistencia. Además, el direccionamiento de moléculas accesorias de señalización como KSR1 proporciona vías adicionales para superar los desafíos terapéuticos, subrayando el potencial de los enfoques integrados para mejorar los resultados clínicos en el cáncer de pulmón con mutación en KRAS.