Fine mapping and impact of rare variants on protein-coding genes involved in the inner ear structure in Meniere disease

• Autores: Alberto Manuel Parra Pérez
• Directores de la Tesis: José Antonio López Escámez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2026
• Idioma: inglés
• ISBN: 9791370151935
• Número de páginas: 366
• Títulos paralelos:
  • Mapeo e impacto de variantes raras en genes codificadores de proteínas involucrados en la estructura del oído interno en la enfermedad de Meniere
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen
  • español

    La enfermedad de Meniere (EM) es un enfermedad del oído interno caracterizado por episodios de vértigo, hipoacusia neurosensorial fluctuante, acúfenos y plenitud ótica, con una presentación clínica variable. Su prevalencia se estima en 75 por cada 100.000 habitantes en España. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, un 9–13% presenta agregación familiar, lo que apoya una base genética. Estudios previos han identificado genes asociados a la EM (ej. FAM136A, DTNA, OTOG, MYO7A), con distintos patrones de herencia. La hipótesis de esta tesis plantea que la EM tiene una arquitectura genética compleja y poligénica, que contribuye tanto a la forma familiar (EMF) como a la esporádica (EME), incluyendo posibles mecanismos de herencia recesiva oculta. Para abordar esta hipótesis, los objetivos fueron: (i) caracterizar y comparar el perfil genómico de EMF y EME mediante análisis de agregación génica (GBA) a partir de datos de secuenciación de exoma completo; (ii) identificar genes y procesos biológicos compartidos o diferenciales entre ambas formas; y (iii) evaluar el impacto funcional y estructural de variantes raras en proteínas codificadas por genes candidatos. Los GBA identificaron 432 genes enriquecidos en EMF y 269 en EME. Entre ellos se priorizaron 51 genes en EMF y 31 en EME, en función del número de individuos portadores y de su expresión y anotaciones fenotípicas relacionadas con el oído interno. Aproximadamente un 30% de los genes enriquecidos fueron compartidos entre ambas formas, entre ellos ADGRV1, FLNB y MYO7A. Sin embargo, los genes específicos sugieren una fragilidad estereocilios–matriz extracelulares en EMF y alteraciones en uniones célula– célula y homeostasis iónica en EME. La mayoría de los pacientes portaban dos o más variantes raras en los genes priorizados, lo que respalda un modelo poligénico con recesividad oculta. El uso de datos de ratones knockout (KO) de IMPC confirmó fenotipos auditivos en genes ya relacionados con hipoacusia y permitió señalar a NIN y CCDC88C en EME y ANKRD24 en EMF como nuevos genes candidatos. Además, OTOG se replicó como gen principal en EM, con variantes raras más frecuentes en europeos no finlandeses, sugiriendo un efecto fundador. Finalmente, TECTA ha sido descrito como nuevo gen candidato en EMF, con un patrón de herencia dominante mayoritaria, con variantes que pueden comprometer el ensamblaje de la membrana tectoria. En conjunto, los resultados apoyan una hipótesis etiológica, que no excluye otros mecanismos, según la cual la fragilidad de los estereocilios y de sus membranas extracelulares (tectoria y otolítica) explica el carácter episódico de la EM, con la exposición al ruido como posible desencadenante en individuos genéticamente predispuestos. Estos hallazgos priorizan genes clave (OTOG, TECTA, ADGRV1, MYO7A, ANKRD24, NIN, CCDC88C) y abren la vía a futuros estudios basados en WGS, cohortes internacionales y validación funcional mediante modelos animales.

  • English

    Meniere disease (MD) is an inner ear disorder characterised by episodic vertigo, fluctuating sensorineural hearing loss (SNHL), tinnitus, and aural fullness, with highly variable clinical presentation. Its prevalence in Spain is estimated at 75 per 100,000 inhabitants. Although most cases are sporadic, 9–13% show familial aggregation, supporting a genetic basis. Previous studies have identified several genes associated with MD (e.g. FAM136A, DTNA, OTOG, MYO7A) with different inheritance patterns. The hypothesis of this thesis is that MD has a complex and polygenic genetic architecture, contributing to both familial (FMD) and sporadic (SMD) forms, including potential mechanisms of hidden recessive inheritance. To achieve this, the objectives were: (i) to characterise and compare the genomic profiles of FMD and SMD through gene burden analyses (GBAs) of whole-exome sequencing (WES) data; (ii) to identify genes and biological processes shared or distinct between both forms; and (iii) to evaluate the functional and structural impact of rare variants in candidate genes. GBAs identified 432 enriched genes in FMD and 269 in SMD. From these, 51 genes in FMD and 31 in SMD were prioritised based on the number of variant carriers, expression in the inner ear, and phenotypic annotations. Approximately 30% of enriched genes were shared between both forms, including ADGRV1, FLNB and MYO7A. However, formspecific enrichments suggest stereocilia–matrix fragility in FMD, and cell–cell junction and ionic homeostasis defects in SMD. Most patients carried two or more rare variants in prioritised genes, supporting a polygenic model with hidden recessivity. Knockout (KO) mouse data from the International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) confirmed auditory phenotypes in genes already linked to hearing loss and highlighted NIN and CCDC88C in SMD and ANKRD24 in FMD as novel candidate genes. In addition, OTOG was replicated as a main MD gene, with rare missense variants more frequent in non-Finnish Europeans (NFE), suggesting a founder effect. Finally, TECTA has been described as a novel candidate in FMD, mostly under a dominant inheritance pattern, with variants that may compromise tectorial membrane assembly. Taken together, the results support an aetiological hypothesis, not excluding other mechanisms, whereby the fragility of stereocilia and their extracellular membranes (tectorial and otolithic) underlies the episodic nature of MD, with noise exposure acting as a potential trigger in genetically predisposed individuals. These findings prioritise key genes (OTOG, TECTA, ADGRV1, MYO7A, ANKRD24, NIN, CCDC88C) and open the way for future studies based on whole-genome sequencing, international cohorts, and functional validation in animal models.