Smart Nanoparticles for Enhanced Melanoma Therapy: From Controlled Drug Release to Self-Propelled Nanomotors
- Autores: Juan José Esteve Moreno
- Directores de la Tesis: Paula Díez Sánchez (codir. tes.), Ramón Martínez Máñez (codir. tes.), Alba García Fernández (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Politècnica de València ( España ) en 2026
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Álvaro Somoza Calatrava (presid.), Almudena Martí Morant (secret.), Rosario María Sánchez Martín (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biotecnología por la Universitat Politècnica de València
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
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- Resumen
La presente tesis doctoral, titulada "Nanopartículas inteligentes para una terapia mejorada contra el melanoma: desde la liberación controlada de fármacos a los nanomotores autopropulsados", se centra en el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras frente al melanoma mediante nanopartículas inteligentes. En concreto, aborda la síntesis, caracterización y evaluación de nanodispositivos para la liberación controlada de fármacos. Estos sistemas buscan superar barreras características del melanoma, como la evasión inmunitaria, la matriz extracelular tumoral y la degradación prematura de los fármacos, reduciendo los efectos adversos sobre tejidos sanos.
El primer capítulo presenta una introducción al cáncer y, especialmente, al melanoma, describiendo sus principales características biológicas, mecanismos de metástasis y evasión inmune. Asimismo, revisa la evolución de las estrategias terapéuticas y las limitaciones que condicionan su eficacia. Posteriormente, se introduce la nanotecnología aplicada a la medicina y sus principales aplicaciones oncológicas. Finalmente, se analizan los sistemas de liberación controlada de fármacos, las profármacos y los estímulos capaces de desencadenar su activación, con especial atención a las nanoestrellas de oro y a las nanopartículas mesoporosas de sílice como plataformas prometedoras para el tratamiento del melanoma.
El capítulo segundo se exponen los objetivos de la tesis.
El tercer capítulo describe una plataforma nanoterapéutica bioortogonal basada en nanoestrellas de oro para la fotoactivación controlada de profármacos de doxorrubicina mediante luz infrarroja cercana (NIR). Se desarrollaron dos estrategias complementarias: una prodroga de doxorrubicina inactivada mediante grupos 2-nitrobencilo y la misma molécula anclada covalentemente a la superficie de las nanoestrellas. La irradiación NIR induce la liberación controlada de la doxorrubicina activa. Ambas formulaciones mostraron elevada estabilidad en condiciones fisiológicas y activación exclusivamente tras irradiación. Además, se demostró la activación intracelular del profármaco en células de melanoma y cáncer de cuello uterino minimizando los efectos fototérmicos. Los estudios in vitro e in vivo en modelos murinos de melanoma evidenciaron una liberación eficiente del fármaco, una inhibición significativa del crecimiento tumoral y una actividad terapéutica selectiva únicamente bajo irradiación NIR.
El cuarto capítulo se centra en el desarrollo de nanomotores autopropulsados para mejorar la distribución de fármacos en regiones profundas del tumor. El sistema se basa en nanopartículas Janus de platino funcionalizadas con lactato oxidasa y cargadas con doxorrubicina. Estas aprovechan el lactato del microambiente tumoral como combustible endógeno, proporcionando propulsión autónoma y depleción metabólica. Los nanomotores mostraron movimiento autónomo y liberación específica del fármaco en condiciones fisiológicas. En células de melanoma produjeron una marcada reducción de la viabilidad celular a bajas concentraciones, mientras que en esferoides tumorales alcanzaron una penetración intratumoral superior a la de sistemas pasivos. Los estudios in vivo demostraron una reducción significativa del tamaño tumoral y un aumento de la infiltración de linfocitos CD8+, sugiriendo una disminución de la evasión inmunitaria asociada al metabolismo del lactato.
Finalmente, los capítulos quinto y sexto recogen la discusión general, las perspectivas futuras y las conclusiones. En conjunto, los resultados demuestran la versatilidad de las nanoestrellas plasmónicas y de los nanomotores impulsados por metabolitos como plataformas para terapias antitumorales innovadoras. Estas estrategias combinan activación controlada de profármacos, propulsión autónoma y remodelación del microambiente tumoral para mejorar la administración de fármacos frente al melanoma y otros tumores accesibles.
