Interacción metabólica entre el glucógeno y la o-glcnacilación de galectina 1: un nuevo paradigma en la regulación glial de la enfermedad de alzheimer
- Autores: Ane Santisteban García
- Directores de la Tesis: José Luis Zugaza Gurruchaga (dir. tes.), Francisco Llavero Bernal (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina / Molecular Biology and Biomedicine por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
- Calificación: Sobresaliente
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: ADDI
- Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye la principal causa de demencia a nivel mundial y se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que afecta la memoria, el aprendizaje y otras funciones cognitivas. La acumulación cerebral de péptidos β-amiloide (Aβ), especialmente en su forma oligomérica ( Aβ1–42), se ha relacionado estrechamente con los procesos neuroinflamatorios mediados por las células gliales, particularmente microglía y astrocitos. El objetivo principal de este trabajo fue estudiar el papel de la O-Glicosilación en la Serina 8 de la Galectina-1 en la regulación de funciones gliales clave tales como, migración, fagocitosis, diferenciación y metabolismo energético mediante el uso de diferentes modelos celulares (microglía humana inmortalizada, células madre embrionarias de ratón [mESCs], microglía y astrocitos diferenciados a partir de mESCs). Para ello, se generaron tres formas de Gal-1: la silvestre (Gal-1WT), un mutante no glicosilable (Gal-1S8A) y un mutante mimético de la forma OGlcNAcilada (Gal-1S8C). Los resultados mostraron que la Ser8 de Gal-1 actúa como un regiñarde la migración y la fagocitosis microglial. Mientras que Gal-1WT respondió a ols oligóm eros de A–β,₂₄ el m₁utante S8A presentó una actividad descontrolada e independiente del estímulo. En cambio, la forma S8C restauró un comportamiento fisiológico. Este patrón se reprodujo en mESCs y en células gliales diferenciadas, confirmando que la Ser8 de Gal-1 conserva su función reguladora en distintos contextos celulares.
En astrocitos, la O-GlcNAcilación en la Ser8 de Gal-1 resultó ser también determinante: su ausencia indujo una astrogliosis exacerbada, caracterizada por sobreexpresión de GFAP y aumento del área celular incluso sin estímulo, mientras que Gal-1WT mantuvo una respuesta controlada. Además, la Ser8 reguló el metabolismo energético astrocitario, afectando los depósitos de glucógeno y, por tanto, la capacidad de soporte metabólico glial.
En conjunto, los resultados sugieren que la Serina 8 de la Galectina-1 es un elemento clave para el control de la migración, fagocitosis y astrogliosis en distintos tipos celulares del linaje glial, manteniendo la homeostasis funcional ante los oligómeros A β1-42. Así pues, a la vista de los resultados proponemos que las PTM (O-GlcNAcilación) como el control de la ruta de las Hexosaminas (HBP) vías que producen esas PTM como un mecanismo conservado de regulación de la respuesta glial. Conllevando posibles implicaciones potenciales en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer y en el diseño de futuras estrategias terapéuticas dirigidas a modular distintas patologías.
