Evolución de la respuesta inmune humoral frente a SARS-CoV-2: análisis longitudinal del impacto de la infección y vacunación entre 2020-2023

• Autores: Gonzalo Rivas Hernández
• Directores de la Tesis: Rafael Delgado Vázquez (dir. tes.), Joanna Luczkowiak (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Luisa Gómez-Lus Centelles (presid.), Estela Paz Artal (secret.), Rosa Estefania Rodriguez Burgos (voc.), Juan Cuadros González (voc.), Juan Francisco García Arriaza (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Introducción La pandemia de SARS-CoV-2 ha supuesto un reto sin precedentes en el ámbito de la inmunología y la salud pública, evidenciando la necesidad de comprender en profundidad la respuesta inmunitaria inducida por la infección y la vacunación. La inmunidad humoral, mediada por anticuerpos neutralizantes, desempeña un papel clave en la protección frente a la infección y la enfermedad grave. No obstante, la magnitud y amplitud de esta respuesta varían según el historial inmunológico previo. La presente tesis ha evaluado la respuesta humoral frente a distintos estímulos antigénicos ¿vacunación, infección de brecha y reinfección¿, con el objetivo de determinar el impacto del historial de exposición sobre la magnitud, amplitud y persistencia de la respuesta neutralizante.

    Objetivos y resultados El objetivo principal ha sido caracterizar la evolución de la inmunidad humoral en individuos con diferente historial inmunológico frente a SARS-CoV-2, diferenciando entre convalecientes (infectados previamente) y naïve (sin exposición previa). Para ello, se realizó un seguimiento longitudinal en una cohorte de trabajadores sanitarios del Hospital Universitario 12 de Octubre desde el inicio de la pandemia hasta la administración de la tercera dosis de vacuna de ARNm.

    Se evaluó la magnitud de la respuesta neutralizante frente a múltiples variantes tras la vacunación inicial con dos dosis. Se observó que los convalecientes desarrollaron títulos de anticuerpos significativamente más altos y con mayor amplitud frente a variantes emergentes respecto a los naïve. En concreto, los convalecientes presentaron actividad neutralizante frente a subvariantes de Omicron, mientras que en los naïve solo el 23,8% mostró neutralización frente a BA.1.

    La tercera dosis de vacuna de ARNm indujo un refuerzo significativo en la respuesta humoral de los naïve, alcanzando niveles comparables a los observados en convalecientes. Este hallazgo subraya la relevancia de las dosis de refuerzo en personas sin exposición previa. Además, los datos de cartografía antigénica mostraron que la tercera dosis amplió el reconocimiento antigénico en los naïve, reduciendo la distancia antigénica entre variantes de Omicron y la variante ancestral.

    También se analizó el impacto de la infección postvacunal, diferenciando entre infección de brecha (BTI, primer contacto viral tras vacunación) y reinfección (REI, segundo contacto en convalecientes vacunados). Se evidenció que la infección de brecha produjo un aumento significativo en los títulos neutralizantes, especialmente frente a Omicron, mientras que la reinfección no generó un refuerzo inmunológico adicional. Asimismo, se detectaron niveles más elevados de IgA específica en individuos con infección de brecha frente a los reinfectados, lo que sugiere una mayor activación de la inmunidad de mucosas en el primer caso.

    En conjunto, los datos demuestran que el primer episodio infeccioso genera una respuesta humoral de gran magnitud, mientras que las reinfecciones inducen un estímulo inmunológico de menor magnitud.

    Conclusiones Este estudio demuestra que la inmunidad humoral frente a SARS-CoV-2 varía significativamente según el historial de exposición individual. Los convalecientes desarrollan una respuesta más robusta y duradera tras la vacunación inicial que los naïve, diferencia que se atenúa tras la administración de una tercera dosis de vacuna de ARNm. Además, la infección de brecha genera un refuerzo inmunológico más potente que la reinfección, lo que indica que la primoinfección desencadena una respuesta humoral completa, mientras que las reinfecciones posteriores producen un estímulo más limitado. Estos hallazgos subrayan la importancia de la revacunación en individuos sin exposición previa y abren nuevas vías de investigación sobre la interacción entre la inmunidad sistémica y de mucosas en la protección frente a SARS-CoV-2.

  • English

    Introduction The SARS-CoV-2 pandemic has posed an unprecedented challenge in the fields of immunology and public health, highlighting the critical need to deepen our understanding of the immune response elicited by both infection and vaccination. Humoral immunity, mediated by neutralizing antibodies, plays a pivotal role in protecting against infection and the development of severe disease. However, the magnitude and breadth of the antibody response vary significantly depending on the individual’s prior immunological history. While naïve individuals—those without previous exposure to the virus—rely exclusively on vaccine-induced immunity, convalescent individuals exhibit a hybrid immune profile resulting from the combination of natural infection and subsequent vaccination. Within this framework, the present doctoral thesis has evaluated the humoral immune response to various antigenic stimuli, including vaccination, breakthrough infection, and reinfection, with the aim of determining the impact of exposure history on the magnitude, breadth, and durability of the neutralizing antibody response.

    Objectives and Results The primary objective of this research was to characterize the evolution of the humoral immune response in individuals with distinct immunological backgrounds to SARS-CoV2, distinguishing between previously infected (convalescent) and unexposed (naïve) subjects. To this end, a longitudinal follow-up study was conducted in a cohort of healthcare workers from Hospital Universitario 12 de Octubre, spanning from the onset of the pandemic to the administration of the third dose of the mRNA vaccine.

    The magnitude of the neutralizing antibody response against multiple viral variants was assessed following the initial two-dose vaccination schedule. It was observed that convalescent individuals developed significantly higher antibody titers, with broader neutralization capacity against emerging variants compared to naïve individuals. Notably, convalescent subjects exhibited detectable neutralizing activity against Omicron subvariants, whereas only 23.8% of the naïve group demonstrated neutralization against BA.1.

    Administration of a third mRNA vaccine dose elicited a robust booster effect in the naïve group, resulting in levels of neutralizing antibodies comparable in both magnitude and breadth to those observed in convalescent individuals. This finding underscores the critical role of booster immunization in individuals without prior exposure to SARS-CoV-2. Furthermore, antigenic cartography data revealed that the third dose expanded antigenic recognition in the naïve group, thereby reducing the antigenic distance between Omicron variants and the ancestral strain.

    In addition, the study analyzed the impact of post-vaccination SARS-CoV-2 infection on the humoral response, distinguishing between breakthrough infection (BTI, defined as the first viral encounter following vaccination) and reinfection (REI, a second viral exposure in vaccinated convalescent individuals). Results showed that breakthrough infection led to a significant increase in neutralizing antibody titers, particularly against Omicron variants, whereas reinfection did not elicit an additional immunological boost in previously infected individuals. Moreover, higher levels of virus-specific IgA were detected in individuals with breakthrough infection compared to those who experienced reinfection, suggesting a more pronounced activation of mucosal immunity in the former group.

    Taken together, these findings indicate that the primary infectious episode is capable of inducing a full-scale humoral immune response, whereas subsequent reinfections constitute a less potent immunological stimulus.

    Conclusions This study demonstrates that the humoral immune response to SARS-CoV-2 is significantly modulated by the individual’s exposure history. Convalescent individuals exhibit a more robust and sustained antibody response following initial vaccination compared to naïve subjects; however, this difference diminishes following administration of a third mRNA vaccine dose. Additionally, breakthrough infection confers a more pronounced immunological reinforcement than reinfection, supporting the notion that primary infection triggers a comprehensive humoral response, whereas reinfections elicit a comparatively attenuated stimulus. These findings reinforce the relevance of booster vaccination in SARS-CoV-2-naïve populations and pave the way for further investigation into the interplay between systemic and mucosal immunity in the context of SARS-CoV2 protection.