Influència de les variants genètiques de la COMT i el DAT en lactivació cerebral i en el processament cognitiu i emocional

• Autores: X. Caldú Ferrús
• Directores de la Tesis: Pere Vendrell i Gómez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: catalán
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Dentre totes les catecolamines, la dopamina és la més important del sistema nerviós central, on regula funcions com la conducta motora, les emocions i la cognició. Donada la implicació del sistema dopaminèrgic en diverses disfuncions cerebrals, com ara lesquizofrènia, la malaltia de Parkinson o el trastorn per dèficit datenció amb hiperactivitat, lestudi daquest sistema ha esdevingut de gran importància. Els dos mecanismes més importants de terminació de lactivitat dopaminèrgica a nivell sinàptic són la recaptació mitjançant el transportador de la dopamina (DAT) i la degradació a través de la catecol-o-metiltransferasa (COMT). El gen del DAT presenta un polimorfisme consistent en un número variable de repeticions en tàndem (VNTR) de 40 parells de bases (bp). Aquest polimorfisme es troba en una regió no codificant del gen i, per tant, no està associat a mutacions en la seqüència daminoàcids de la proteïna, però sí shan observat diferències en la disponibilitat de la proteïna associades al VNTR. Tot i que els estudis in vivo han estat poc concloents, els estudis in vitro suggereixen una major expressió de la proteïna associada a lallel de 10 repeticions, la qual conduiria a menors nivells de dopamina sinàptica. La COMT és un enzim que pot catalitzar la metilació de petites molècules com fàrmacs, hormones i neurotransmissors o de macromolècules com les proteïnes, lARN o lADN. El gen de la COMT mostra un polimorfisme funcional causat per la transició duna guanina a una adenina que suposa un canvi de laminoàcid valina per laminoàcid metionina al codó 108/158, depenent de si la forma de lenzim codificada és la citosòlica (codó 108) o la membranal (codó 158). Lenzim que conté laminoàcid metionina és termolàbil a 37 ºC, mentre que lenzim que conté laminoàcid valina mostra major estabilitat a temperatures entre els 37 i els 56 ºC. La major estabilitat comporta uns majors nivells dactivitat enzimàtica i, en conseqüència, una menor disponibilitat dopaminèrgica a nivell sinàptic. En els dos estudis que formen aquesta tesi vàrem avaluar lefecte de les variants genètiques de la COMT i del DAT sobre lactivació cerebral relacionada amb la memòria de treball i el processament democions, així com el seu impacte sobre les funcions cognitives prefrontals. A tal efecte, es va estudiar, mitjançant la tècnica de ressonància magnètica funcional (RMf) i ladministració de proves prefrontals, una mostra de subjectes sans dels quals shavien obtingut prèviament el genotip per als polimorfismes Val108/158 Met de la COMT i 40 bp VNTR del DAT. Les anàlisis van mostrar una relació entre el genotip de la COMT i lexecució en el Wisconsin Card Sorting Tests (WCST). Concretament, el nombre dallels Val estava relacionat amb un pitjor rendiment en aquest test, reflectit pel major nombre derrors perseveratius. Pel que fa al genotip del DAT, es va observar un efecte sobre la variable temps de reacció del Continuous Performance Test (CPT). Els subjectes homozigots per a lallel de 9 repeticions van ser els que van mostrar els temps de reacció més elevats, mentre que els subjectes homozigots per a lallel de 10 repeticions van mostrar els temps de reacció més baixos. Tots dos genotips es van relacionar amb el nombre derrors de comissió en el CPT. El nombre dallels Val de la COMT i el nombre dallels de 10 repeticions del DAT estaven relacionats amb un major nombre derrors de comissió. Pel que fa a les dades de RMf no es va observar cap efecte dels genotips de la COMT i del DAT independentment, però sí un efecte additiu dels dos genotips sobre lactivació cerebral a la circumvolució frontal mitja (BA 9) durant la realització de lN-back. Durant el processament democions es va observar un efecte principal del genotip de la COMT en lactivació de lamígdala dreta. Anàlisis posteriors van revelar una major activació de lamígdala dreta en els subjectes homozigots per a lallel Met en relació als portadors de lallel Val. Els nostres resultats mostren, per tant, que les variacions genètiques que afecten la transmissió dopaminèrgica tenen un impacte sobre la fisiologia cerebral i sobre el rendiment cognitiu.