KIF21B: Regulación del desarrollo neuronal y modulación de la función Glial durante la neuroinflamación

• Autores: Danny Ganchala Vega
• Directores de la Tesis: Maria Angeles Arevalo Arevalo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 152
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Frade López (presid.), Laura María Frago Fernández (secret.), George Barreto (voc.), Natalia Yanguas Casas (voc.), Julia Margarita Simón Martín (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Neurociencia
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las kinesinas son proteínas motoras fundamentales para el transporte intracelular y la regulación del citoesqueleto. Entre ellas, KIF21B destaca por su expresión específica en cerebro, bazo y testículos, siendo particularmente abundante en el hipocampo. Esta kinesina presenta una estructura característica con tres dominios: un dominio motor N-terminal para el transporte a lo largo de microtúbulos, un dominio central coiled-coil para oligomerización, y un dominio C-terminal para reconocimiento de cargos. La literatura previa ha establecido su papel crucial en el transporte retrógrado del complejo BDNF/TrkB y en la regulación de la dinámica de microtúbulos, aunque su función en células gliales permanece inexplorada. En el contexto del desarrollo neuronal, investigaciones anteriores han demostrado que tanto el estradiol como el BDNF promueven el crecimiento dendrítico y axonal, aunque los mecanismos moleculares que conectan estas vías de señalización no están totalmente dilucidados. Por otro lado, en el contexto de la neuroinflamación, diversos estudios han identificado diferencias sexuales en la respuesta glial, pero los mecanismos moleculares subyacentes permanecen poco claros. En este marco, la presente investigación examinó el papel de KIF21B en dos contextos neurobiológicos fundamentales: el desarrollo neuronal y la respuesta glial a la inflamación. En el desarrollo neuronal, se descubrió que KIF21B actúa como mediador clave en los efectos del estradiol sobre la morfología neuronal, facilitando el transporte retrógrado del complejo BDNF/TrkB. Este mecanismo resulta esencial para la expresión de Ngn3, un factor de transcripción crucial para la neuritogénesis. En cuanto a la respuesta glial, la investigación reveló un marcado dimorfismo sexual en la expresión y función de KIF21B, tanto en microglía como en astrocitos. En la microglía, KIF21B demostró ser fundamental para la fagocitosis y migración, particularmente en células femeninas, donde su silenciamiento compromete significativamente estas funciones. En los astrocitos, KIF21B emergió como regulador esencial de la autofagia, con patrones de respuesta sexualmente dimórficos que sugieren una mayor resiliencia en células femeninas para mantener un flujo autofágico eficiente bajo condiciones de estrés. La investigación empleó diversos modelos experimentales, incluyendo cultivos primarios y dos modelos in vivo de inflamación, uno focal (lesión traumática cerebral) y otro difuso (tratamiento con lipopolisacárido -que simula una infección bacteriana), revelando que la regulación de KIF21B varía según el tipo de estímulo inflamatorio y el contexto celular. Un hallazgo particularmente relevante fue la interacción diferencial de KIF21B con el citoesqueleto en células masculinas y femeninas, lo que podría explicar las diferencias sexuales observadas en la respuesta al daño neurológico. Estos descubrimientos tienen importantes implicaciones terapéuticas, sugiriendo que la modulación de KIF21B podría representar una estrategia prometedora para el tratamiento de enfermedades neurológicas, aunque requeriría un enfoque sensible al sexo del paciente. La investigación contribuye significativamente a la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las diferencias sexuales en la respuesta neuroinflamatoria y abre nuevas vías para el desarrollo de terapias más precisas y personalizadas en el tratamiento de trastornos neurológicos.