Advances of evolutionary game theory applied to optimal cancer therapies
- Autores: Jose Maria Sanz Nogales
- Directores de la Tesis: Santiago Zazo Bello (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Politécnica de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro José Zufiria Zatarain (presid.), Mariano García Otero (secret.), Víctor Manuel Pérez García (voc.), Inmaculada Leyva Callejas (voc.), María Rosa Durán (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Tecnologías y Sistemas de Comunicaciones por la Universidad Politécnica de Madrid
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Archivo Digital UPM
- Resumen
En esta tesis se buscan dos objetivos fundamentales: una mejor comprensión del cáncer mediante la modelización matemática de las principales alteraciones que caracterizan esta enfermedad y el diseño de tratamientos óptimos basados en inhibidores del crecimiento tumoral. La teoría de juegos evolutivos proporciona un marco teórico-matemático ideal para describir algunas de las características más relevantes del cáncer, como su heterogeneidad y plasticidad fenotípica. Sin embargo, este marco se centra en poblaciones celulares homogéneas y no tiene en cuenta procesos complejos de metástasis, en los que los fenotipos tumorales se intercambian entre órganos y tejidos distantes a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático. Esta tesis introduce el concepto de juegos de población en comunidades de redes arbitrarias para superar esta primera limitación. Posteriormente, proponemos un conjunto de dinámicas poblacionales que pueden usarse para representar la invasión de tejidos distantes en metástasis. El efecto Warburg y la angiogénesis sostenida también son alteraciones comunes en el cáncer. La literatura sobre el cáncer sugiere que estas alteraciones son el resultado de comportamientos cooperativos entre fenotipos tumorales y sanos. En esta tesis, abordamos la representación del efecto Warburg y la angiogénesis sostenida mediante la formulación de extensiones no lineales del juego de los bienes públicos. De esta forma conseguimos proporcionar modelos dinámicos generales para representar la evolución de la metástasis, el efecto Warburg y la angiogénesis continuada, así como otros factores como la heterogeneidad y plasticidad fenotípica de esta enfermedad. El tratamiento convencional del cáncer consiste en regímenes predefinidos en los que se alternan sesiones con las dosis máximas toleradas de radioterapia y quimioterapia con días de descanso. El cáncer desarrolla resistencia a estos tratamientos debido a su capacidad de adaptarse a los cambios del entorno. En esta tesis, presentamos la utilización de las características primarias del cáncer como objetivos terapéuticos, con el objetivo de diseñar terapias dirigidas óptimas utilizando inhibidores experimentales del crecimiento tumoral, que aborden cada uno de los objetivos mencionados anteriormente según convenga. Nuestro enfoque implica el desarrollo de una función de costos no convexa que incorpora el costo farmacológico de la terapia y la toxicidad de los medicamentos. Brindamos una solución integral que proporciona la política terapéutica óptima en todo el espacio de estados del problema. Esta política se obtiene mediante un algoritmo de aprendizaje por refuerzo conocido como Double Deep Q-learning. Finalmente validamos estas políticas mediante comparación con la solución de las ecuaciones de Hamilton-Jacobi-Bellman.
