Enantioselective strategies for the synthesis of organosulfur compounds of pharmacological interest
- Autores: Álvaro Castilla Mocholí
- Directores de la Tesis: Gonzalo Blay Llinares (dir. tes.), Marc Montesinos Magraner (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2025
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 241
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Isabel Matheu Malpartida (presid.), Efraim Reyes Martín (secret.), Santiago de la Moya Cerero (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Química
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
Esta tesis presenta un estudio exhaustivo sobre la síntesis *enantioselectiva de compuestos *organosulfurats, centrándose en la funcionalización *nucleofílica de estos sustratos y en la adición de bisulfito de sodio a alquenos deficientes en electrones. La introducción expone la relevancia de la *quiralitat en biología y química médica, destacando que las propiedades *estereoquímiques condicionan tanto la actividad terapéutica como los efectos adversos de los *enantiòmers. En este contexto, la síntesis asimétrica es esencial para la obtención de moléculas *enantiomèricament puras, y se puede abordar mediante varias estrategias, entre las cuales destacan la *organocatàlisi y la catálisis metálica, esos centrales de este trabajo.
Los compuestos sulfurados tienen una presencia fundamental en biomoléculas y fármacos, y su versatilidad química los convierte en candidatos prometedores para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. La tesis se divide en cinco capítulos, cada uno dedicado a una metodología específica para la síntesis de productos quirales.
El primer capítulo describe una adición conjugada *enantioselectiva mediada por zinc de alquinos terminales a 1-*azadiens derivados de sacarina, que da lugar a *β-*alquinil *imines con centros *propargílics. El uso de complejos metálicos y *lligands quirales específicos permite obtener buenos rendimientos y *enantioselectivitats, especialmente con alquinos alifáticos. Las transformaciones posteriores conservan completamente la *estereoquímica, establecida como configuración S por difracción de rayos X.
El segundo capítulo aborda la adición *sulfa-Michael *enantioselectiva de bisulfito de sodio a trans-*β-*nitroestirens mediante un *organocatalitzador *bifuncional derivado del trans-1,2-*diaminociclohexà. La metodología presenta elevada robustez y amplia tolerancia a sustituyentes *electrondonadors y *electroatractors, así como a *nitroalquens alifáticos y heterocíclicos. Los ácidos *nitrosulfònics obtenidos muestran *estereoquímica absoluta R y potencial para transformaciones posteriores.
El tercer capítulo se centra en la construcción de centros *estereogènics *tetrasubstituïts mediante la adición *sulfa-Michael de bisulfito de sodio a *nitroalquens *β-*CF₃-*β,*β-*disubstituïts y ésteres *β-*nitroacrílics. Esta metodología pionera permite introducir grupos fluorados y ésteres de interés farmacológico con resultados excelentes para sustituyentes para y meta, mientras que el efecto estérico de los *orto inhibe la reacción.
El cuarto capítulo explora la adición *sulfa-Michael de bisulfito de sodio a 1-*azadiens derivados de *aurona para obtener *γ-aminoácidos sulfónicos quirales con núcleo de *benzofurà. A pesar de una optimización exhaustiva de catalizadores, disolventes y condiciones, los niveles de *enantioselectivitat no lograron valores satisfactorios, evidenciando la necesidad de nuevos diseños catalíticos.
Finalmente, el quinto capítulo describe la adición *enantioselectiva de 3-*ariloxindoles a fluoruro de *etensulfonil utilizando el *adducte *DHQD₂*AQN como *organocatalitzador. La metodología permite construir *estereocentres cuaternarios y obtener fluoruros de *sulfonil quirales con excelentes rendimientos y *enantioselectivitats. Sustituyentes en posiciones 4 o *orto reducen ligeramente la eficiencia por efectos estéricos. Transformaciones posteriores como reacciones *SuFEx y acoplamientos de Suzuki confirman la retención de *enantioselectivitat y la reactividad ortogonal del grupo SONIDO₂F, con configuración absoluta R.
En conjunto, esta tesis presenta cinco metodologías innovadoras para la síntesis *enantioselectiva de compuestos *organosulfurats y fluoruros de *sulfonil, mediante catálisis metálica y *organocatàlisi, y permite la construcción controlada de centros *estereogènics simples, *tetrasubstituïts y cuaternarios. Estos resultados amplían las herramientas sintéticas disponibles para la preparación de moléculas quirales complejas y abren nuevas perspectivas para el desarrollo de compuestos *bioactius con potencial terapéutico.
- English
This thesis describes five methodologies for the enantioselective synthesis of organosulfur compounds. The first involves a zinc-mediated conjugate addition of terminal alkynes to 1-azadienes derived from saccharin, affording β-alkynyl imines that can be transformed into chiral sulfonamides with excellent enantioselectivity. The second method explores the sulfa-Michael addition of sodium bisulfite to trans-β-nitrostyrenes catalyzed by a bifunctional thiourea derived from trans-1,2-diaminocyclohexane, yielding chiral nitrosulfonic acids with broad substrate scope. The third develops the first enantioselective synthesis of tetrasubstituted stereocenters via addition of sodium bisulfite to β-CF₃-β,β-disubstituted nitroalkenes and β-nitroacrylic esters. The fourth examines the addition of sodium bisulfite to aurone-derived azadienes to generate γ-sulfonyl amino acid derivatives, although limited enantioselectivity was achieved. The fifth reports the organocatalytic addition of 3-aryl-oxindoles to ethenesulfonyl fluoride, forming chiral sulfonyl fluorides through construction of quaternary stereocenters. Collectively, these methodologies broaden asymmetric synthesis strategies for sulfur-containing chiral molecules with pharmaceutical relevance.
- español
