El papel de la serendipia en el descubrimiento de los fármacos antidepresivos y reguladores del humor
- Autores: Francisco López Muñoz
- Directores de la Tesis: María Pilar D'Ocon Navaza (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Número de páginas: 338
- Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Javier Osuna Carrillo-Albornoz (presid.), Salvador Máñez Aliño (secret.), Regina Espinosa López (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Farmacia por la Universitat de València (Estudi General)
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf) RODERIC
- Resumen
- español
Los descubrimientos vinculados al azar o a la casualidad han constituido una constante permanente a lo largo de la historia de la ciencia, ámbito en el que se ha popularizado el uso del concepto "serendipia". El origen de este término hay que buscarlo en la correspondencia mantenida entre el escritor, político e historiador inglés Horace Walpole y su compatriota, el diplomático Horace Mann, y en concreto en una epístola en la que se hace referencia al clásico cuento de origen persa Los tres príncipes de Serendip, donde se recogen los dos componentes que deberían integrar el concepto de serendipia: "accidente y sagacidad". Pero no pueden considerarse sinónimos las acepciones "descubrimiento fortuito" y "serendipia", pues este último término, además de a la casualidad, hace referencia adicional a la sagacidad del investigador, aunque con este término se han venido refiriendo tradicionalmente los analistas a aquellos descubrimientos o hallazgos de carácter afortunado e inesperado, eventos fortuitos o coincidencias accidentales. Sin embargo, en la presente tesis doctoral se ha postulado que existe una diferencia estructural en este planteamiento; la sagacidad siempre precede y conduce a la observación en los descubrimientos no serendípicos, pero en los descubrimientos serendípicos, la sagacidad se manifiesta después de la observación inesperada. No obstante, incluso esta apreciación arrastra problemas interpretativos, pues los científicos, una vez que ha acontecido su descubrimiento, tienden a explicarlo como consecuencia de unas hipótesis de trabajo perfectamente planificadas, incluso cuando estos tienen lugar de una forma absolutamente azarosa. En este sentido, el descubrimiento de la mayor parte de los agentes psicofarmacológicos que revolucionaron la asistencia psiquiátrica tampoco ha escapado a esta conceptualización. La mayor parte de estos descubrimientos han sido considerados, incluso por los propios investigadores involucrados en ellos, como consecuencia de la intervención del azar o de la serendipia. Sin embargo, el uso del concepto serendipia para caracterizar estos descubrimientos es, cuando menos, confuso y contradictorio. Precisamente estas diferencias de opinión acerca del papel de los descubrimientos fortuitos o azarosos radican básicamente en la ambigüedad semántica de este concepto. En esta tesis doctoral se ha desglosado el papel real que desempeñó la serendipia en los hallazgos que confluyeron en el descubrimiento de los fármacos empleados durante los últimos 70 años (desde la denominada "revolución de la psicofarmacología" en la década de 1950) en el tratamiento de los trastornos del humor, fármacos antidepresivos y reguladores del humor, de acuerdo con una definición operativa y categorial de serendipia que ha sido publicada por el grupo de investigación dirigido por el doctorando. Las afirmaciones acerca de que los descubrimientos más importantes de la psicofarmacología fueron fortuitos suelen implicar que la casualidad fue condición necesaria y suficiente en esos acontecimientos. Sin embargo, rara vez la casualidad fue una condición suficiente. En los primeros momentos de la moderna era psicofarmacológica, los descubrimientos serendípicos puros, en contra de lo que se ha venido postulando, fueron más bien escasos. La mayoría de ellos presentan un carácter mixto, en el que se mezclan hallazgos serendípicos y no serendípicos. Estos hechos pueden favorecer la existencia de las anteriormente mencionadas contradicciones entre autores, algunos de los cuales los interpretan únicamente desde la perspectiva del azar, pues estiman que los resultados de los ensayos clínicos son un mero continuum de los hallazgos serendípicos iniciales y todo debería ser considerado como un descubrimiento único y no como eventos separados. En cualquier caso, y excluyendo aquellos casos de diseño racional de medicamentos, casi siempre nos encontraríamos frente a un cóctel de azar e ingenio, de accidente y de perspicacia científica. En la presente tesis se defiende la hipótesis del paulatino paso en el arquetipo del descubrimiento de agentes antidepresivos y estabilizadores del humor desde un periodo inicial en que dominaba un patrón mixto, mezcla de hallazgos serendípicos y no serendípicos, a un periodo más moderno en el que la serendipia ha perdido protagonismo y ha triunfado la política de diseño racional de los fármacos. Para contrastar esta hipótesis, se utilizó la definición operativa de serendipia propuesta por nuestro grupo, basada en cuatro patrones diferentes de imputabilidad, que permitió reflexionar sobre el papel real que desempeñó la serendipia en los hallazgos que han configurado el descubrimiento de los agentes antidepresivos y eutimizantes. Esta definición operativa de serendipia, en relación a los descubrimientos científicos, se basa en cuatro patrones diferentes de imputabilidad: un patrón I, que englobaría a los descubrimientos serendípicos puros; el patrón II haría referencia a los descubrimientos serendípicos iniciales, en algunos casos realizados en animales de laboratorio, que conducen secundariamente a descubrimientos no serendípicos; el patrón III incluiría a los descubrimientos no serendípicos asociados secundariamente a descubrimientos de carácter serendípico; finalmente, el patrón IV hace referencia a los descubrimientos no serendípicos. En este último patrón, los fármacos surgieron, al margen de la serendipia, de programas de investigación sistemáticos diseñados específicamente para desarrollar medicamentos eficaces en diferentes trastornos psiquiátricos. Previamente a la aplicación de los criterios de imputabilidad, se realizó un detallado estudio histórico del proceso de desarrollo de cada uno de los fármacos analizados, recurriendo a los artículos originales en los que se publicaron los primeros datos farmacológicos y clínicos de los mismos. Para ello se han empleado las bases de datos más relevantes en este campo (EMBASE, SCOPUS y Web of Science); los servicios de documentación de las compañías farmacéuticas que han comercializado dichos medicamentos; la serie de entrevistas realizadas por David Healy, publicadas en los volúmenes The Psychopharmacologists (Arnold - Oxford University Press); los textos históricos redactados por los propios investigadores y descubridores de todos estos agentes, publicados en la colección The History of Psychopharmacology, del International College of Neuropsychopharmacology, coordinada por Thomas A. Ban, David Healy y Edward Shorter y editada por Animula Publishing House; la documentación disponible en la Network for the History of Neuropsychopharmacology, coordinada por Thomas A. Ban (Vanderbilt University), de la que el doctorando es miembro; y el fondo documental sobre historia de la psicofarmacología del grupo de trabajo que dirige también el doctorando, línea de investigación desarrollada durante los últimos 26 años. Los resultados de esta tesis doctoral se presentan en 5 documentos. Así, el Documento 1 centra al lector en el contexto histórico del proceso de desarrollo de cada uno de los fármacos antidepresivos, en el Documento 2 se analiza el papel de la serendipia en el descubrimiento y la introducción clínica de los clásicos fármacos antidepresivos, mientras en el Documento 3 se aborda este rol de la serendipia en relación con los agentes antidepresivos modernos. El Documento 4 analiza el descubrimiento y el contexto histórico de todos los fármacos empleados en la actualidad en el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar y, finalmente, en el Documento 5 se estudia el papel y relevancia de la serendipia en el proceso de descubrimiento e introducción en terapéutica de estos agentes eutimizantes. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral confirman que los hallazgos serendípicos puros (patrón tipo I) son bastante excepcionales, pudiéndose catalogar únicamente como tales los descubrimientos del efecto anticonvulsivante del ácido valproico y el posterior efecto eutimizante del valproato. Por el contrario, la mayoría de los hallazgos presentan un carácter mixto, en el que se mezclan hallazgos serendípicos y no serendípicos, y generalmente siguen un patrón consistente que parte de una observación inicial serendípica (patrón tipo II). Tal es el caso de las sales de litio, la imipramina, la iproniazida, la mianserina y la moclobemida. Mucho menos frecuentes han sido los patrones mixtos que comienzan con una apreciación no serendípica que conduce secundariamente a descubrimientos de carácter serendípico (patrón tipo III), que sólo se ha puesto de manifiesto en el caso de la lamotrigina en el tratamiento preventivo de nuevos episodios depresivos del trastorno bipolar y de la acción antidepresiva de la esketamina. Entre los descubrimientos no serendípicos (patrón tipo IV) se encuentran el desarrollo de la fluoxetina y del resto de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y otros nuevos antidepresivos de diferentes familias, así como el descubrimiento del efecto antimaníaco de los antipsicóticos atípicos.
- català
Els descobriments vinculats a l'atzar o a la casualitat han constituït una constant permanent al llarg de la història de la ciència, àmbit en el qual s'ha popularitzat l'ús del concepte “serendipia”. L'origen d'este terme cal buscar-lo en la correspondència mantinguda entre l'escriptor, polític i historiador anglés Horace Walpole i el seu compatriota, el diplomàtic Horace Mann, i en concret en una epístola en la qual es fa referència al clàssic conte d'origen persa Els tres prínceps de Serendip, on s'arrepleguen els dos components que haurien d'integrar el concepte de serendipia: “accident i sagacitat”. Però no poden considerar-se sinònims les accepcions “descobriment fortuït” i “serendipia”, perquè este últim terme, a més de la casualitat, fa referència addicional a la sagacitat de l'investigador, encara que amb este terme s'han vingut referint tradicionalment els analistes a aquells descobriments o troballes de caràcter afortunat i inesperat, esdeveniments fortuïts o coincidències accidentals. No obstant això, en la present tesi doctoral s'ha postulat que existix una diferència estructural en este plantejament; la sagacitat sempre precedix i conduïx a l'observació en els descobriments no serendìpics, però en els descobriments serendípics, la sagacitat es manifesta després de l'observació inesperada. No obstant això, fins i tot esta apreciació arrossega problemes interpretatius, perquè els científics, una vegada que ha esdevingut el seu descobriment, tendixen a explicar-lo a conseqüència d'unes hipòtesis de treball perfectament planificades, fins i tot quan estos tenen lloc d'una forma absolutament atzarosa. En este sentit, el descobriment de la major part dels agents psicofarmacològics que van revolucionar l'assistència psiquiàtrica tampoc ha escapat a esta conceptualització. La major part d'estos descobriments han sigut considerats, fins i tot pels propis investigadors involucrats en ells, a conseqüència de la intervenció de l'atzar o de la serendipia. No obstant això, l'ús del concepte serendipia per a caracteritzar estos descobriments és, si més no, confús i contradictori. Precisament estes diferències d'opinió sobre el paper dels descobriments fortuïts o atzarosos radiquen bàsicament en l'ambigüitat semàntica d'este concepte. En esta tesi doctoral s'ha desglossat el paper real que va exercir la serendipia en les troballes que van confluir en el descobriment dels fàrmacs emprats durant els últims 70 anys (des de la denominada “revolució de la psicofarmacologia” en la dècada de 1950) en el tractament dels trastorns de l'humor, fàrmacs antidepressius i reguladors de l'humor, d'acord amb una definició operativa i categorial de serendipia que ha sigut publicada pel grup d'investigació dirigit pel doctorand. Les afirmacions sobre que els descobriments més importants de la psicofarmacologia van ser fortuïts solen implicar que la casualitat va ser condició necessària i suficient en eixos esdeveniments. No obstant això, rares vegades la casualitat va ser una condició suficient. En els primers moments de la moderna era psicofarmacològica, els descobriments serendìpics purs, en contra del que s'ha vingut postulant, van anar més prompte escassos. La majoria d'ells presenten un caràcter mixt, en el qual es mesclen troballes serendìpics i no serendìpicos. Estos fets poden afavorir l'existència de les anteriorment esmentades contradiccions entre autors, alguns dels quals els interpreten únicament des de la perspectiva de l'atzar, perquè estimen que els resultats dels assajos clínics són un nero continuum de les troballes serendìpics inicials i tot hauria de ser considerat com un descobriment únic i no com a esdeveniments separats. En qualsevol cas, i excloent aquells casos de disseny racional de medicaments, quasi sempre ens trobaríem enfront d'un còctel d'atzar i enginy, d'accident i de perspicàcia científica. En la present tesi es defén la hipòtesi del gradual pas en l'arquetip del descobriment d'agents antidepressius i estabilitzadors de l'humor des d'un període inicial en què dominava un patró mixt, mescla de troballes serendìpics i no serendìpics, a un període més modern en el qual la serendipia ha perdut protagonisme i ha triomfat la política de disseny racional dels fàrmacs. Per a contrastar esta hipòtesi, es va utilitzar la definició operativa de serendipia proposta pel nostre grup, basada en quatre patrons diferents d'imputabilitat, que va permetre reflexionar sobre el paper real que va exercir la serendipia en les troballes que han configurat el descobriment dels agents antidepressius i eutimitzants. Esta definició operativa de serendipia, en relació als descobriments científics, es basa en quatre patrons diferents d'imputabilitat: un patró I, que englobaria als descobriments serendìpicos purs; el patró II faria referència als descobriments serendìpics inicials, en alguns casos realitzats en animals de laboratori, que conduïxen secundàriament a descobriments no serendìpics; el patró III inclouria als descobriments no serendìpics associats secundàriament a descobriments de caràcter serendìpic; finalment, el patró IV fa referència als descobriments no serendìpics. En este últim patró, els fàrmacs van sorgir, al marge de la serendipia, de programes d'investigació sistemàtics dissenyats específicament per a desenrotllar medicaments eficaços en diferents trastorns psiquiàtrics. Prèviament a l'aplicació dels criteris d'imputabilitat, es va realitzar un detallat estudi històric del procés de desenrotllament de cada un dels fàrmacs analitzats, recorrent als articles originals en els quals es van publicar les primeres dades farmacològiques i clínics d'estos. Per a això s'han emprat les bases de dades més rellevants en este camp (EMBASE, SCOPUS i Web of Science); els servicis de documentació de les companyies farmacèutiques que han comercialitzat estos medicaments; la sèrie d'entrevistes realitzades per David Healy, publicades en els volums The Psychopharmacologists (Arnold – Oxford University Press); els textos històrics redactats pels propis investigadors i descobridors de tots estos agents, publicats en la col·lecció The History of Psychopharmacology, del International College of Neuropsychopharmacology, coordinada per Thomas A. Ban, David Healy i Edward Shorter i editada per Animula Publishing House; la documentació disponible en la Network for the History of Neuropsychopharmacology, coordinada per Thomas A. Ban (Vanderbilt University), de la qual el doctorand és membre; i el fons documental sobre història de la psicofarmacologia del grup de treball que dirigix també el doctorand, línia d'investigació desenrotllada durant els últims 26 anys. Els resultats d'esta tesi doctoral es presenten en 5 documents. Així, el Document 1 centra al lector en el context històric del procés de desenrotllament de cada un dels fàrmacs antidepressius, en el Document 2 s'analitza el paper de la serendipia en el descobriment i la introducció clínica dels clàssics fàrmacs antidepressius, mentres en el Document 3 s'aborda este rol de la serendipia en relació amb els agents antidepressius moderns. El Document 4 analitza el descobriment i el context històric de tots els fàrmacs emprats en l'actualitat en el tractament dels pacients amb trastorn bipolar i, finalment, en el Document 5 s'estudia el paper i rellevància de la serendipia en el procés de descobriment i introducció en terapèutica d'estos agents eutimitzants. Els resultats obtinguts en esta tesi doctoral confirmen que les troballes serendìpics purs (patró tipus I) són bastant excepcionals, podent-se catalogar únicament com a tals els descobriments de l'efecte anticonvulsant de l'àcid valproic i el posterior efecte eutimitzant del valproat. Per contra, la majoria de les troballes presenten un caràcter mixt, en el qual es mesclen troballes serendìpics i no serendìpics, i generalment seguixen un patró consistent que partix d'una observació inicial serendìpic (patró tipus II). Tal és el cas de les sals de liti, la imipramina, la iproniazida, la mianserina i la moclobemida. Molt menys freqüents han sigut els patrons mixtos que comencen amb una apreciació no serendìpica que conduïx secundàriament a descobriments de caràcter serendìpic (patró tipus III), que només s'ha posat de manifest en el cas de la lamotrigina en el tractament preventiu de nous episodis depressius del trastorn bipolar i de l'acció antidepressiva de la esketamina. Entre els descobriments no serendìpics (patró tipus IV) es troben el desenrotllament de la fluoxetina i de la resta d'inhibidors selectius de la recaptació de serotonina i altres nous antidepressius de diferents famílies, així com el descobriment de l'efecte antimaníac dels antipsicòtics atípics.
- English
Discoveries linked to chance have been a constant throughout the history of science, a field in which the use of the concept "serendipity" has become popular. The origin of this term lies in the correspondence between the English writer, politician, and historian Horace Walpole and his compatriot, the diplomat Horace Mann, and specifically in an epistle that refers to the classic Persian tale The Three Princes of Serendip, which captures the two components that should comprise the concept of serendipity: “accident and sagacity”. However, the terms “fortuitous discovery” and “serendipity” cannot be considered synonymous, since the latter term, in addition to coincidence, also refers to the researcher's sagacity, although analysts have traditionally used this term to refer to those discoveries or findings of a fortunate and unexpected nature, fortuitous events, or accidental coincidences. However, this doctoral thesis has postulated that there is a structural difference in this approach; sagacity always precedes and leads to observation in non-serendipitous discoveries, but in serendipitous discoveries, sagacity manifests after the unexpected observation. Nevertheless, even this assessment entails interpretive problems, since scientists, once their discovery has occurred, tend to explain it as a consequence of perfectly planned working hypotheses, even when these occur entirely by chance. In this sense, the discovery of most of the psychopharmacological agents that revolutionized psychiatric care has not escaped this conceptualization either. Most of these discoveries have been considered, even by the researchers involved, to be the result of chance or serendipity. However, the use of the concept of serendipity to characterize these discoveries is, at the very least, confusing and contradictory. Precisely these differences of opinion about the role of fortuitous or chance discoveries are basically based on the semantic ambiguity of this concept. This doctoral thesis unravels the real role that serendipity played in the discoveries that led to the discovery of drugs used over the past 70 years (since the so-called “psychopharmacology revolution” in the 1950s) in the treatment of mood disorders, antidepressant drugs and mood regulators, according to an operational and categorical definition of serendipity published by the research group led by the doctoral scholar. Claims that the most important discoveries in psychopharmacology were fortuitous often imply that serendipity was a necessary and sufficient condition for these events. However, serendipity was rarely a sufficient condition. In the early stages of the modern psychopharmacological era, purely serendipitous discoveries, contrary to what has been postulated, were rather rare. Most of them have a mixed character, combining serendipitous and non-serendipitous findings. These facts may favour the existence of the aforementioned contradictions among authors, some of whom interpret them solely from the perspective of chance, since they believe that the results of clinical trials are a mere continuum of initial serendipitous findings and that everything should be considered a unique discovery and not as separate events. In any case, and excluding those cases of rational drug design, we would almost always be faced with a combination of chance, accident and scientific insight. This thesis defends the hypothesis of a gradual transition in the archetypal discovery of antidepressant and mood-stabilizing agents from an initial period dominated by a mixed pattern, a mixture of serendipitous and non-serendipitous findings, to a more modern period in which serendipity has diminished in importance and the policy of rational drug design has triumphed. To test this hypothesis, we used the operational definition of serendipity proposed by our group, based on four different patterns of imputability. This allowed us to reflect on the real role that serendipity played in the discoveries that shaped the discovery of antidepressant and mood-stabilizing agents. This operational definition of serendipity, in relation to scientific discoveries, is based on four different patterns of imputability: Pattern I, which encompasses purely serendipitous discoveries; Pattern II refers to initial serendipitous discoveries, in some cases carried out in laboratory animals, which lead secondarily to non-serendipitous discoveries; Pattern III includes non-serendipitous discoveries secondarily associated with serendipitous discoveries; finally, Pattern IV refers to non-serendipitous discoveries. In this last pattern, drugs emerged, apart from serendipity, from systematic research programs specifically designed to develop effective medications for various psychiatric disorders. Prior to applying the imputability criteria, a detailed historical study of the development process of each of the drugs analyzed was conducted, using the original articles in which the first pharmacological and clinical data on these drugs were published. To this end, the most relevant databases in this field (EMBASE, SCOPUS, and Web of Science) were used; the documentation services of the pharmaceutical companies that have marketed these drugs; the series of interviews conducted by David Healy, published in the volumes The Psychopharmacologists (Arnold – Oxford University Press); the historical texts written by the researchers and discoverers of all these agents, published in The History of Psychopharmacology, a collection published by the International College of Neuropsychopharmacology, coordinated by Thomas A. Ban, David Healy, and Edward Shorter and published by Animula Publishing House; and the documentation available on the Network for the History of Neuropsychopharmacology, coordinated by Thomas A. Ban (Vanderbilt University), of which the doctoral scholar is a member; and the documentary collection on the history of psychopharmacology of the working group also directed by the doctoral scholar, a line of research developed over the last 26 years.
- español
