Aplicación de técnicas moleculares a los retos actuales en candidiasis invasora: genotipado de aislados de Candida spp colonizadores e invasores, caracterización de clones resistentes, y perfil de actividad de ibrexafungerp

• Autores: Aina Catalina Mesquida
• Directores de la Tesis: Maria del Pilar Escribano Martos (dir. tes.), Jesús Guinea (dir. tes.), Aida Pitarch (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Use of molecular tools to decipher current challenges in invasive candidiasis: colonizing and invasive Candida spp isolates genotyping, resistant clones characterization, and ibrexafungerp activity profile
• Tribunal Calificador de la Tesis: Concepcion Gil Garcia (presid.), Jessica Gil Serna (secret.), Alicia Gómez-López (voc.), Antonio Vena (voc.), Jesús Mingorance Cruz (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Microbiología y Parasitología por la Universidad Complutense de Madrid
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La candidiasis, tanto superficial como invasora, es un problema global con desafíos clínicos debido a la dificultad de diferenciar colonización de infección por Candida, el aumento de la resistencia antifúngica y la limitada efectividad de los tratamientos actuales. En este contexto, el uso de herramientas moleculares para estudiar la epidemiología y los mecanismos de resistencia es clave, permitiendo identificar clones hospitalarios y relacionar cepas colonizadoras e invasoras, lo que contribuye a diseñar estrategias preventivas y de manejo de pacientes. Además, la caracterización de cepas resistentes ayuda a entender la diseminación de determinados clones y a implementar medidas de control para reducir brotes nosocomiales, este hecho evidenciado en el aumento de brotes causados por C. parapsilosis resistente a fluconazol.

    Dada la creciente resistencia a los antifúngicos convencionales, es esencial evaluar nuevas opciones terapéuticas como ibrexafungerp, que ha mostrado actividad frente a cepas resistentes, aunque requiere más estudios clínicos.

    En esta Tesis se han caracterizado molecularmente cepas colonizadoras e invasoras de Candida spp, se han estudiado mecanismos de resistencia antifúngica, y se ha evaluado la actividad in vitro de ibrexafungerp, estructurándose en tres capítulos.

    En el Capítulo I, se estudió la relación entre cepas colonizadoras e invasoras mediante genotipado por microsatélites. Se observó un patrón monoclonal en la colonización gastrointestinal, con C. albicans como excepción. Un 14% de los genotipos del tracto gastrointestinal también fueron detectados en sangre, sugiriendo que el tracto digestivo puede actuar como reservorio de cepas capaces de alcanzar el torrente sanguíneo. En pacientes con candidemia y colonización simultánea (mucosas y catéteres, excepto vaginal), el 94% tenía el mismo genotipo en ambas muestras. Además, se observó que el 31% de los genotipos colonizadores fueron widespread.

    En el Capítulo II, se evaluó la actividad in vitro de ibrexafungerp frente a Candida spp, incluidas cepas resistentes. Ibrexafungerp mostro buena actividad in vitro frente a aislados procedentes de hemocultivos y se establecieron los límites de la distribución salvaje para cinco especies de Candida. Estos límites se validaron para C. glabrata, donde se vio como se alteraba la CMI en función de diferentes mutaciones en el gen FKS2. Ibrexafungerp también mostró eficacia contra cepas vaginales, lo que sugiere su potencial para tratar candidiasis invasiva y superficial.

    Finalmente, en el Capítulo III, se abordó la resistencia a fluconazol en C. parapsilosis, responsable de brotes hospitalarios en España e Italia. Se caracterizó un brote de candidemia en un hospital de Burgos (España). Este brote estaba causado por tres genotipos, dos con las sustituciones Y132F+R398I y otro con G458S en Erg11p, estos genotipos estaban relacionados con los encontrados causando brotes en Madrid, sugiriendo una transferencia hospitalaria. El 61% de los pacientes de este brote habían recibido azoles previamente. Analizando los brotes en España e Italia, se identificó un genotipo predominante en cada ciudad, indicando dispersión clonal y resaltando la necesidad de programas de vigilancia epidemiológica y estrategias de control más estrictas. Además, se evidenció un patrón diferencial de sensibilidad dependiendo de la sustitución en Erg11p.

    En conclusión, esta tesis aporta conocimientos sobre la epidemiología molecular, los mecanismos de resistencia antifúngica y la actividad in vitro de ibrexafungerp, un posible nuevo agente terapéutico contra Candida.