New treatments for prosthetic infections: microparticles and personalised 3D printed implants

• Autores: Francis Cristina Luciano de León
• Directores de la Tesis: María de la Paloma Ballesteros Papantonakis (dir. tes.), Dolores Remedios Serrano López (dir. tes.), Pablo Sanz Ruiz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Nuevos tratamientos de infecciones protésicas: micropartículas e implantes impresos 3D personalizados
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José Torrado Durán (presid.), Ana Isabel Fraguas Sánchez (secret.), María Guembe Ramírez (voc.), Nieves Cubo Mateo (voc.), Mattia Tiboni (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Las artroplastias, o reemplazos de prótesis articulares, son cada vez más frecuentes debido al envejecimiento de la población y al aumento de enfermedades degenerativas y lesiones. Sin embargo, estas intervenciones pueden ocasionar complicaciones graves, como las infecciones periprotésicas articulares (PJI). Las PJI ocurren cuando bacterias del entorno quirúrgico o de la piel del paciente se adhieren a las prótesis, formando un biofilm que dificulta la acción de los antibióticos. Las infecciones pueden causar dolor crónico, pérdida de movilidad y, en casos extremos, la muerte, además de generar costos elevados por la necesidad de tratamientos prolongados y repetidos procedimientos quirúrgicos. El tratamiento convencional de las PJI implica la extracción de la prótesis infectada, el uso de cemento óseo con antibióticos durante semanas y la colocación de una nueva prótesis. Sin embargo, esta estrategia tiene limitaciones, como la liberación insuficiente de antibióticos y la alteración de las propiedades biomecánicas de la articulación. Además, la creciente resistencia bacteriana complica la erradicación de las infecciones, lo que subraya la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Una opción prometedora es la microencapsulación, que encapsula agentes antimicrobianos en partículas microscópicas para una liberación controlada y sostenida. Esto mejora la solubilidad de los fármacos y su efectividad. Además, esta técnica puede combinarse con la impresión 3D, lo que permitiría crear implantes personalizados con antimicrobianos incorporados, previniendo infecciones desde el momento de la cirugía. Este estudio tuvo como objetivo desarrollar micropartículas bioadhesivas cargadas con antimicrobianos para prevenir o tratar infecciones en artroplastias de cadera. Las micropartículas se produjeron mediante la técnica de secado por atomización (spray-drying), incorporando anfotericina B (un antifúngico) y vancomicina (un antibiótico de amplio espectro). Los fármacos se encapsularon de forma separada y combinada, utilizando excipientes como Eudragit RL100, Soluplus y Kollicoat IR para controlar la liberación y mejorar la solubilidad. Las micropartículas se mezclaron con ácido hialurónico y agua para formar un gel bioadhesivo que se adhiere a la superficie metálica de la prótesis, permitiendo una liberación sostenida de los fármacos y manteniendo su acción antibacteriana y antifúngica durante un largo período. Los resultados mostraron que las micropartículas liberaron los fármacos en dos fases: una inicial rápida y una prolongada. Los fármacos demostraron ser efectivos contra Staphylococcus spp. y Candida spp., patógenos comunes en infecciones de prótesis. Además, las formulaciones mostraron una buena estabilidad durante los primeros 100 días de almacenamiento, manteniendo más del 90% de su efectividad y reduciendo la toxicidad en comparación con los fármacos no encapsulados. Por otro lado, los implantes impresos en 3D se fabricaron con polímeros como EVA (etil-vinil-acetato) y PEG (polietilenglicol), impregnando la superficie de los pellets con anfotericina B antes de la extrusión. Estos implantes mostraron un efecto antifúngico notable contra Candida albicans, aunque con menor efectividad contra otras especies de Candida. La personalización de implantes mediante impresión 3D, junto con la incorporación de fármacos antimicrobianos, es una ventaja clave en la prevención de infecciones.

    En conclusión, el estudio ha demostrado avances importantes en el desarrollo de soluciones para prevenir y tratar infecciones periprotésicas mediante microencapsulación de antimicrobianos y la impresión 3D de implantes. Estas tecnologías podrían mejorar la prevención de infecciones y reducir la necesidad de intervenciones quirúrgicas adicionales, disminuyendo los costos asociados al tratamiento de infecciones en prótesis. Sin embargo, la aplicación clínica de estas innovaciones aún está en desarrollo.

  • English

    Currently, joint replacement surgeries, or arthroplasties, are becoming increasingly common, but they are associated with a high risk of infection, resulting in periprosthetic joint infections (PJIs). These infections are typically caused by bacteria from the patient's skin or the surgical environment, which can adhere to the prosthetic components and form a microbial community called biofilm. This can trigger infections that result in pain, loss of mobility, and even death, translating into a significant economic burden for healthcare systems. The most used solution involves a new surgery to remove the infected prosthesis, replacing it temporarily with antibiotic-loaded bone cement for several weeks, followed by a second procedure to implant a new prosthesis. However, antibiotic release from bone cement is often insufficient, and its use can compromise the biomechanical properties of the joint. Additionally, this approach, like other conventional treatments, is ineffective against all pathogens responsible for PJIs. In response to this limitation, new therapeutic approaches are being developed to manage PJIs, though these strategies are still in the early stages of research and are unlikely to be clinically available soon.

    An alternative to this problem would be to develop preventive solutions for PJIs rather than treating infections afterwards. Technologies such as microencapsulation and 3D printing could be used to create formulations that act directly on the area where microorganisms adhere, preventing biofilm formation and, subsequently, infection. This approach could prevent the complications associated with PJIs, particularly the need for additional surgeries and the financial burden imposed by current treatments. Microencapsulation technology is a promising alternative, as it enables the development of formulations with complex active ingredients and/or drug combinations, allowing for the manufacture of various pharmaceutical forms, making it a viable option for largescale production in the pharmaceutical industry. Additionally, 3D printing technology is gaining traction in medicine and the development of pharmaceutical systems, with different types of 3D-printed implants already available for parenteral drug delivery. Based on this, the main objective of this work was to formulate, develop, and characterize microparticles capable of forming a bioadhesive gel loaded with antimicrobial agents that release active ingredients to prevent or treat infections in hip arthroplasties. Furthermore, 3D printing was used to design, develop, and optimize implants loaded with antimicrobials for the same purpose. Both formulations are intended for in situ application during joint replacement surgery. Microparticles were obtained using spray-drying technique, with amphotericin B (AmB) as an antifungal agent and vancomycin as a broad-spectrum antibiotic. Each drug was encapsulated separately, and another formulation combined both, using Eudragit RL100, Soluplus, and Kollicoat IR as excipients to control release and enhance solubility. The final formulation was mixed with hyaluronic acid and water to create a bioadhesive gel, which demonstrated rapid adhesion, quick drying, and easy spreading over the prosthesis surface. The microparticles exhibited a dual release profile, combining an immediate release phase with sustained release over time. The maximum dose of active ingredients incorporated into microparticles did not cause hemolytic toxicity but showed significant antibacterial and antifungal activity against various species of Staphylococcus spp. and Candida spp., the main pathogens responsible for prosthetic infections. Another important point is that the formulations remained stable under storage conditions with humidity and temperature, retaining 90% stability for at least the first 100 days.Both formulations, whether with separate active ingredients or in combination, exhibited protective capacity for cell viability, with lower toxicity for the cell lines hFOB 1.19, Saos-2, and BJ compared to the unencapsulated drugs. In addition, in this doctoral thesis, 3D-printed implants were produced using fused deposition modeling (FDM), with direct extrusion of pellets formulated from a combination of the polymers EVA (ethyl-vinyl acetate) and PEG (polyethylene glycol) loaded with amphotericin B (AmB) as an antifungal agent. The drug was incorporated through direct adhesion of the solid drug to the pellets. These implants demonstrated significant antifungal activity against C. albicans, though to a lesser extent against other Candida spp. species.