Association of sedation level, delirium and 28-day mortality: a COVID-19 cohort multicenter study

• Autores: Berta Monleón López
• Directores de la Tesis: Fabio Silvio Taccone (dir. tes.), Rafael Badenes Quiles (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 184
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Tamayo Gómez (presid.), Marina Varela Durán (secret.), Federico Bilotta (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
• Menciones:
  • Europea
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias económicas
    • Economía sectorial
      • Sanidad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  RODERIC 
• Resumen
  • español

    INTRODUCCIÓN La pandemia de COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, representa una de las crisis de salud global más profundas de la historia reciente. Identificado en diciembre de 2019 en Wuhan, China, el virus se propagó rápidamente por los continentes, saturando los sistemas de salud y causando interrupciones sin precedentes en la salud pública, la estabilidad económica y las normas sociales. Declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020, la COVID-19 ha afectado a más de 770 millones de personas en todo el mundo, cobrando casi 7 millones de vidas para diciembre de 2023. Más allá de su devastador saldo de muertes, la pandemia reveló vulnerabilidades en los sistemas de salud, reformando las prácticas clínicas y las prioridades de investigación en el ámbito de los cuidados críticos. Las primeras etapas de la pandemia Inicialmente, la COVID-19 fue reconocida principalmente como una enfermedad respiratoria, caracterizada por fiebre, tos seca y dificultad para respirar. Los primeros informes describían grupos de pacientes con neumonía atípica en Wuhan, vinculados a un mercado de mariscos. A medida que los casos aumentaban a nivel mundial, se hizo evidente que el virus presentaba un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que iban desde infecciones asintomáticas hasta disfunción multiorgánica grave. La gravedad de la enfermedad es desproporcionadamente mayor entre personas mayores y aquellas con comorbilidades como hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares. El rápido avance de la pandemia expuso importantes brechas en la preparación de la salud pública, incluyendo escasez de equipos de protección personal (EPP), camas de UCI y ventiladores. Estos desafíos requirieron una re-evaluación urgente de los protocolos clínicos, especialmente para el manejo de pacientes críticamente enfermos que requerían cuidados intensivos. Virología y Patogénesis del SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 es un betacoronavirus novedoso con similitudes estructurales a los virus responsables del SARS (2003) y MERS (2012). Su característica definitoria es la proteína espiga, que facilita la entrada en las células huésped al unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). Los receptores ECA2 están presentes en múltiples tejidos, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones y el sistema nervioso central (SNC), lo que contribuye a la capacidad del virus para provocar afectación multiorgánica. Tras unirse al receptor ECA2, el virus ingresa a las células huésped y utiliza su maquinaria para replicarse. Este proceso desencadena una respuesta inmune robusta, incluyendo la liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). En casos graves, este estado de hiperinflamación lleva a una tormenta de citocinas, caracterizada por daño endotelial generalizado, fuga vascular y trombogénesis. Estos mecanismos explican muchas de las complicaciones severas asociadas con la COVID-19, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), coagulopatías y fallo sistémico multiorgánico. Complicaciones Multiorgánicas y Neurológicas Aunque el SARS-CoV-2 afecta principalmente el sistema respiratorio, sus efectos se extienden más allá de los pulmones. El SDRA, una complicación emblemática en casos graves de COVID-19, se debe a un daño alveolar difuso, fuga capilar y edema pulmonar. Los pacientes con SDRA a menudo requieren ventilación mecánica prolongada, lo que introduce su propio conjunto de riesgos, como neumonía asociada al ventilador y debilidad neuromuscular. El impacto del virus en los sistemas cardiovascular y renal también está bien documentado. Las lesiones miocárdicas, arritmias y lesiones renales agudas son comunes, particularmente en pacientes críticamente enfermos. Estas complicaciones resultan de una combinación de efectos virales directos, inflamación sistémica y trombosis microvascular. Las manifestaciones neurológicas, inicialmente subestimadas, han emergido como características críticas de la COVID-19 grave. Los síntomas van desde leves (cefaleas, mareos) hasta graves (encefalopatía, eventos cerebrovasculares, convulsiones). El delirio, una complicación frecuente y seria en pacientes de UCI, ha cobrado especial atención debido a su prevalencia y significancia pronóstica. El delirio hipoactiu, caracterizado por letargo y menor capacidad de respuesta, a menudo se subdiagnostica pero está asociado con peores resultados en comparación con los subtipos hiperactivos o mixtos. Delirio en Pacientes de UCI El delirio, definido como una alteración aguda de la atención, la conciencia y la cognición, es una complicación común en pacientes críticamente enfermos, afectando hasta el 80 % de aquellos que requieren ventilación mecánica. Su patogénesis en la COVID-19 involucra múltiples factores, incluyendo: • Efectos Virales Directos: El SARS-CoV-2 puede invadir el sistema nervioso central (SNC) mediante diseminación hematógena o transporte axonal retrógrado a través del nervio olfativo, causando neuroinflamación. • Hipoxemia: La reducción en el suministro de oxígeno al cerebro exacerba la lesión y disfunción neuronal. • Inflamación Sistémica: Los niveles elevados de citocinas alteran la barrera hematoencefálica, permitiendo la infiltración de mediadores inflamatorios en el SNC. • Prácticas de Sedación: La sedación excesiva, frecuentemente necesaria para la ventilación mecánica, afecta la función cognitiva normal y aumenta el riesgo de delirio prolongado. Las consecuencias del delirio se extienden más allá de la UCI. Es un predictor significativo de mayor mortalidad, estancias hospitalarias prolongadas y deterioro cognitivo a largo plazo, colectivamente conocido como síndrome post-cuidados intensivos (PICS, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, una gestión eficaz del delirio es crucial para mejorar tanto los resultados a corto como a largo plazo en pacientes críticamente enfermos. Prácticas de Sedación en el Manejo de la UCI La sedación es un componente fundamental del cuidado en UCI, particularmente para pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva. Facilita la sincronización paciente-ventilador, reduce la agitación y alivia el malestar durante procedimientos invasivos. Sin embargo, la profundidad y duración de la sedación tienen implicaciones significativas en los resultados del paciente. La sedación profunda, típicamente definida por puntuaciones de -4 a -5 en la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS, por sus siglas en inglés), está asociada con una recuperación retrasada, ventilación mecánica prolongada y tasas de mortalidad más altas. Durante la pandemia de COVID-19, las prácticas de sedación estuvieron fuertemente influenciadas por la necesidad de minimizar los procedimientos generadores de aerosoles y mantener la conformidad del ventilador. Las limitaciones de recursos y el alto volumen de pacientes críticamente enfermos complicaron aún más la gestión de la sedación, lo que llevó a una variabilidad en las prácticas entre las UCI. Aunque la sedación profunda se empleó a menudo como una solución pragmática, su potencial para exacerbar complicaciones como el delirio requiere una cuidadosa re-evaluación. La Interacción entre Sedación, Delirio y Mortalidad La relación entre la sedación y el delirio es compleja y multifactorial. La sedación excesiva interrumpe las vías de neurotransmisores, altera los ciclos de sueño-vigilia e impacta la plasticidad sináptica, aumentando el riesgo de disfunción cerebral aguda. Por otro lado, el delirio puede requerir una sedación más profunda para controlar la agitación y prevenir la autoextubación, creando un bucle de retroalimentación que empeora los resultados neurológicos. Esta interacción resalta la necesidad de protocolos de sedación equilibrados que prioricen la seguridad del paciente al tiempo que minimicen los riesgos de deterioro cognitivo. Objetivos y Relevancia del Estudio Este estudio tiene como objetivo investigar las asociaciones entre la profundidad de la sedación, la incidencia de delirio y la mortalidad a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. Mediante el análisis de datos de 69 UCI en 14 países, busca proporcionar evidencia sólida sobre cómo las prácticas de sedación influyen en los resultados y el papel mediador del delirio. • Resultado Primario: Determinar la asociación entre los niveles de sedación profunda (definidos por puntuaciones RASS de -4 o -5, puntuaciones SAS de 2 o 1, o puntuaciones MAAS de 0 o 1) y la mortalidad al día 28 de la admisión en la UCI. • Resultados Secundarios: Evaluar la asociación entre la presencia de delirio durante la estancia en la UCI y la mortalidad al día 28. Además, examinar el posible efecto protector de una reducción de un punto en el nivel de sedación, investigando si este ajuste podría disminuir el riesgo de mortalidad a los 28 días. Los hallazgos están destinados a informar protocolos basados en evidencia para la gestión de la sedación y el delirio, abordando brechas críticas en los cuidados de UCI durante pandemias. Más allá de sus implicaciones inmediatas para la COVID-19, esta investigación contribuye al campo más amplio de los cuidados críticos, ofreciendo conocimientos aplicables a otras condiciones que requieren cuidados intensivos. Los resultados del estudio tienen el potencial de moldear directrices globales, mejorar las prácticas de UCI y optimizar los resultados de los pacientes, particularmente en entornos con recursos limitados. MATERIALES Y MÉTODOS Diseño y Configuración del Estudio Este estudio utilizó un diseño de cohorte prospectiva multicéntrica para explorar las asociaciones entre la profundidad de la sedación, la incidencia de delirio y la mortalidad a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. Los datos se recopilaron de 69 unidades de cuidados intensivos (UCI) en 14 países, reflejando una amplia variedad de sistemas de salud y prácticas. Los centros participantes fueron seleccionados en función de su capacidad para cumplir con los criterios de inclusión y contribuir a un protocolo estandarizado de recopilación de datos. Esta diversidad aseguró la generalización de los hallazgos en diferentes entornos de recursos. El estudio se llevó a cabo entre el 20 de enero y el 28 de abril de 2020, durante las primeras etapas de la pandemia de COVID-19, cuando las capacidades de las UCI estaban al límite y los protocolos clínicos evolucionaban rápidamente. Este contexto proporcionó una oportunidad única para evaluar las prácticas de sedación y delirio en condiciones reales de pandemia. Población del Estudio El estudio se dirigió a pacientes adultos (≥18 años) ingresados en la UCI con infección confirmada por SARS-CoV-2, diagnosticada mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). Los criterios de elegibilidad requerían que los pacientes hubieran sido admitidos por insuficiencia respiratoria grave u otras complicaciones que necesitaran cuidados intensivos. Los criterios de exclusión incluyeron: • Pacientes bajo cuidados paliativos o con enfermedades terminales preexistentes no relacionadas con COVID-19. • Pacientes que fallecieron dentro de las 24 horas de la admisión en la UCI, ya que sus resultados probablemente no reflejarían la influencia de la sedación o el delirio. • Personas dadas de alta en contra del consejo médico o transferidas fuera de la UCI por razones no médicas. Un total de 4,530 pacientes fueron inicialmente seleccionados, de los cuales 2,088 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron incluidos en el estudio. Este cuidadoso proceso de selección minimizó los factores de confusión y garantizó la fiabilidad de los hallazgos. Procedimientos de Recolección de Datos Los datos fueron recolectados de manera prospectiva utilizando un formulario de informe de casos electrónicos (eCRF) estandarizado, desarrollado específicamente para este estudio. El eCRF incluyó módulos para datos demográficos de los pacientes, comorbilidades, prácticas de sedación, evaluaciones de delirio y resultados clínicos. El personal de la UCI recibió capacitación detallada sobre el protocolo de recolección de datos para garantizar consistencia y precisión. Variables clave incluidas: 1. Datos demográficos y de referencia: Edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y condiciones preexistentes como hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares. 2. Prácticas de sedación: Tipo y dosis de agentes sedantes, puntuaciones diarias de RASS y duración de la sedación. 3. Evaluaciones de delirio: Presencia y subtipo de delirio, evaluado diariamente mediante el Método de Evaluación de Confusión para UCI (CAM-ICU) y la Lista de Verificación de Delirio en Cuidados Intensivos (ICDSC). 4. Resultados clínicos: Punto final primario (mortalidad a 28 días) y puntos finales secundarios (duración de estancia en la UCI, días libres de ventilación y días libres de coma). Evaluación de la Profundidad de Sedación y su Monitoreo La profundidad de la sedación fue evaluada diariamente utilizando la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS), una herramienta validada y ampliamente utilizada en entornos de UCI. La sedación profunda se definió como puntuaciones de RASS entre -4 y -5, indicando falta de respuesta a estímulos verbales. Los agentes sedantes fueron clasificados en benzodiazepinas, propofol, dexmedetomidina y otros. Se registró la elección del sedante junto con cualquier ajuste realizado durante la estancia en la UCI. Para garantizar la fiabilidad, las evaluaciones de la profundidad de la sedación fueron realizadas por personal capacitado de la UCI a intervalos predefinidos, típicamente cada 4 horas o según lo indicado clínicamente. Evaluación y Clasificación del Delirio El delirio fue evaluado utilizando dos herramientas validadas: 1. CAM-ICU: Una herramienta diseñada para detectar cambios cognitivos agudos y déficits de atención. Proporciona un resultado binario (positivo/negativo) para la presencia de delirio. 2. ICDSC: Una lista de verificación más detallada que cuantifica la gravedad del delirio y lo clasifica en subtipos (hiperactivo, hipoactivo o mixto). Las evaluaciones de delirio se realizaron diariamente por enfermeras o médicos capacitados. Para garantizar la consistencia, se proporcionaron sesiones de capacitación estandarizadas a todos los evaluadores antes del inicio del estudio. Análisis Estadístico El estudio empleó un marco estadístico robusto para evaluar las relaciones entre la profundidad de la sedación, el delirio y los resultados de los pacientes: 1. Estadísticas Descriptivas: Resúmenes de características basales, prácticas de sedación e incidencia de delirio presentados como medias, medianas y rangos intercuartílicos (IQR) para variables continuas, y proporciones para variables categóricas. 2. Análisis Inferencial: o Se calcularon razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95 % (IC) utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el impacto de la sedación profunda y el delirio en la mortalidad a 28 días. o Los modelos multivariables se ajustaron para posibles factores de confusión, incluidos edad, comorbilidades, gravedad de la enfermedad (puntuaciones SAPS II) y uso de vasopresores. 3. Análisis de Subgrupos: Estratificados por grupos de edad, tipo de sedante y subtipos de delirio para explorar impactos diferenciales. 4. Términos de Interacción: Incluidos en los modelos para examinar si los efectos de la sedación profunda variaban según la presencia de delirio. Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico R (versión 4.0), con un umbral de significancia establecido en p < 0.05. Consideraciones Éticas El estudio se adhirió a los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités de revisión institucional (IRB) o comités de ética de todos los centros participantes. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes o sus representantes legales siempre que fue posible. En casos donde no se pudo obtener el consentimiento debido a la condición del paciente, se aprobó una exención de consentimiento por parte del IRB correspondiente. La privacidad de los datos se mantuvo estrictamente, con toda la información del paciente anonimizada antes del análisis. El eCRF centralizado garantizó el manejo seguro de los datos y el cumplimiento de los estándares internacionales de protección de datos. Desafíos y Limitaciones La realización de este estudio durante la pandemia de COVID-19 presentó varios desafíos logísticos y metodológicos: 1. Restricciones de Recursos: Las UCI saturadas y la escasez de personal afectaron la consistencia de la recolección de datos en algunos centros. 2. Protocolos Cambiantes: La naturaleza dinámica de las pautas pandémicas requirió flexibilidad en los protocolos del estudio, lo que pudo introducir variabilidad. 3. Generalización: Si bien el diseño multicéntrico mejoró la aplicabilidad del estudio, las diferencias en prácticas y recursos regionales pueden limitar la uniformidad de los hallazgos. Se implementaron medidas para mitigar estos desafíos mediante capacitación centralizada, rigurosas medidas de control de calidad y comunicación frecuente con los centros participantes. RESULTADOS Características Demográficas y Basales de los Pacientes El estudio incluyó a 2,088 pacientes críticamente enfermos con COVID-19 ingresados en 69 UCI de 14 países. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (IQR 54–71), y el 48 % tenía más de 65 años, reflejando la mayor gravedad de la COVID-19 en poblaciones mayores. Los pacientes masculinos representaron el 62 % de la cohorte, consistente con informes previos que muestran mayor susceptibilidad y peores resultados en hombres, posiblemente vinculados a diferencias en respuestas inmunes y prevalencia de comorbilidades. La carga de comorbilidades en esta población fue sustancial. La hipertensión fue la más prevalente (67 %), seguida de la diabetes mellitus (42 %) y las enfermedades cardiovasculares (35 %). También fueron notables la enfermedad renal crónica y la obesidad, destacando la interacción entre estas condiciones y las complicaciones sistémicas de la COVID-19. La mediana de la puntuación simplificada de fisiología aguda II (SAPS II) fue de 40 (IQR 30–53), subrayando la gravedad de la enfermedad al ingreso en la UCI. Al momento del ingreso, el 66.9 % de los pacientes requerían ventilación mecánica invasiva debido a hipoxemia severa o dificultad respiratoria. La ventilación no invasiva se utilizó en el 20.3 %, mientras que la terapia con cánula nasal de alto flujo se proporcionó al 12.8 %. Además, el 23 % de la cohorte requirió soporte con vasopresores debido a inestabilidad hemodinámica, indicando afectación multiorgánica. Prácticas de Sedación La sedación fue un pilar del manejo para la mayoría de los pacientes en este estudio, dada la alta prevalencia de ventilación mecánica. La profundidad de la sedación se evaluó diariamente utilizando la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS). La sedación profunda, definida como puntuaciones de RASS de -4 a -5, fue prevalente en el 74.3 % de los pacientes durante su estancia en la UCI, con una mediana de duración de 4 días (IQR 2–7). La elección de agentes sedantes varió entre los centros participantes, influenciada por protocolos locales y disponibilidad de recursos. Las benzodiazepinas fueron los sedantes más comúnmente utilizados, administrados en el 48 % de los casos, reflejando su accesibilidad y preferencia histórica en entornos de UCI. El propofol, un sedante de acción corta, se utilizó en el 34 % de los pacientes, particularmente en entornos con recursos elevados. La dexmedetomidina, conocida por sus propiedades sedantes y analgésicas con mínima depresión respiratoria, se empleó en el 14 % de los casos, principalmente en centros con recursos avanzados para cuidados críticos. Incidencia y Subtipos de Delirio El delirio, una característica distintiva de la disfunción cerebral aguda, se documentó en el 54.9 % de la cohorte. La mediana de duración del delirio fue de 3 días (IQR 2–6). Los subtipos de delirio se clasificaron como sigue: • Delirio Hipoactivo: Representando el 44 % de los casos, caracterizado por letargo, menor capacidad de respuesta e interacción mínima. Este subtipo fue difícil de detectar y a menudo subdiagnosticado. • Delirio Mixto: El subtipo más común, observado en el 54 % de los casos, involucró períodos alternados de estados hipoactivos e hiperactivos. • Delirio Hiperactivo: El menos frecuente, representando el 1.6 % de los casos, se manifestó con agitación e hiperactividad psicomotora, requiriendo frecuentemente intervención inmediata. Los pacientes que experimentaron delirio tenían más probabilidades de haber sido expuestos a sedación profunda prolongada (HR 1.92, IC 95 % 1.50–2.46, p < 0.001). El uso de benzodiazepinas estuvo particularmente asociado con el delirio (HR 2.31, IC 95 % 1.78–3.00, p < 0.001), mientras que la dexmedetomidina demostró un efecto protector, reduciendo la incidencia y duración del delirio. Resultados de Mortalidad El resultado primario, la mortalidad a los 28 días, se observó en el 28.8 % de la cohorte. La tasa de mortalidad fue significativamente mayor entre los pacientes expuestos a sedación profunda (RASS -4, -5) (HR 9.418, IC 95 % 6.396–13.869, p < 0.001) en comparación con aquellos manejados con sedación más ligera. El delirio también emergió como un predictor independiente de mortalidad, con un HR de 1.41 (IC 95 % 1.086–1.859, p = 0.01). Entre los subtipos de delirio, el delirio hipoactivo se asoció particularmente con una mayor mortalidad (HR 2.066, IC 95 % 1.444–2.955, p < 0.001), subrayando su importancia pronóstica. Se demostró un efecto protector significativo de una reducción de un punto en el nivel de sedación en la escala RASS, asociado con una disminución de la mortalidad (HR 0.89, IC 95 % 0.838–0.950, p < 0.000). Duración de la Estancia en la UCI La mediana de duración de la estancia en la UCI fue de 12 días (IQR 8–21). Los sobrevivientes experimentaron estancias más cortas (mediana de 9 días, IQR 7–15) en comparación con los no sobrevivientes (mediana de 17 días, IQR 12–27). Las estancias prolongadas en la UCI se correlacionaron con niveles más profundos de sedación y duraciones extendidas de ventilación mecánica. Los regímenes de sedación más ligeros estuvieron asociados con una extubación más temprana y una menor dependencia de la UCI. Días Libres de Ventilación Mecánica y con Vida Los pacientes lograron una mediana de 5.0 días (IQR 0.0–14.0) vivos y libres de ventilación mecánica dentro de los primeros 28 días desde la admisión en la UCI. La sedación más ligera (puntuaciones RASS más cercanas a -2 o -3) se asoció significativamente con más días libres de ventilador en comparación con la sedación profunda. Este hallazgo coincide con la hipótesis de que reducir la profundidad de la sedación facilita la recuperación respiratoria y disminuye la probabilidad de complicaciones asociadas con el ventilador. Análisis de Subgrupos Los análisis de subgrupos detallados proporcionaron información adicional: • Estratificación por Edad: Los pacientes mayores de 70 años presentaron tasas de mortalidad más altas y duraciones más largas de delirio. Este grupo etario también fue más susceptible a las complicaciones relacionadas con la sedación, subrayando la necesidad de cuidados individualizados. • Regímenes de Sedantes: La sedación basada en benzodiazepinas se asoció con un aumento del 32 % en la duración del delirio en comparación con la dexmedetomidina. La dexmedetomidina estuvo relacionada con episodios más cortos de delirio, menos días de ventilación mecánica y mejores tasas de supervivencia. Días Libres de Coma y Tasas de Alta Los análisis secundarios se centraron en factores que influyen en los días libres de coma y las tasas de alta: • Los pacientes con sedación más ligera tenían más probabilidades de ser dados de alta con vida dentro de los 28 días. • La sedación profunda se asoció de forma independiente con un aumento en la duración de la estancia en la UCI y una recuperación más lenta, incluso después de controlar variables de confusión como la gravedad de la enfermedad y las comorbilidades. Variabilidad Regional en las Prácticas El estudio destacó diferencias regionales notables en las prácticas de sedación y sus resultados: • Las UCI en entornos con mayores recursos tenían más probabilidades de implementar protocolos basados en evidencia, lo que resultó en mejores resultados generales. • Los entornos con recursos limitados, restringidos por la disponibilidad de medicamentos y la escasez de personal, mostraron una mayor dependencia de las benzodiazepinas y una mayor variabilidad en la profundidad de la sedación, contribuyendo a tasas de mortalidad más altas y estancias prolongadas en la UCI. Tendencias Observadas Durante la Pandemia La pandemia de COVID-19 creó desafíos únicos para los cuidados en UCI, incluidos las limitaciones de recursos, los sistemas de salud desbordados y las pautas clínicas en rápida evolución. Estos factores influyeron en las prácticas de sedación, a menudo requiriendo sedación más profunda para asegurar el cumplimiento ventilatorio. Sin embargo, los hallazgos de este estudio subrayan la necesidad de equilibrar los requerimientos clínicos inmediatos con los resultados a largo plazo, abogando por estrategias de sedación adaptables durante futuras crisis de salud. DISCUSIÓN Resumen de los Hallazgos Clave Este estudio esclarece las significativas relaciones entre la profundidad de la sedación, el delirio y la mortalidad en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. La sedación profunda, definida por puntuaciones RASS de -4 a -5, se asoció fuertemente con un mayor riesgo de mortalidad a los 28 días. Además, los pacientes que experimentaron delirio, especialmente delirio hipoactivo, mostraron peores resultados, incluidas estancias prolongadas en la UCI y tasas más altas de mortalidad. Estos hallazgos no solo se alinean con la literatura existente sobre cuidados críticos, sino que también arrojan luz sobre los desafíos únicos que plantea la COVID-19 en entornos de UCI. Mecanismos que Vinculan Sedación, Delirio y Resultados Adversos La interacción entre la sedación y el delirio se fundamenta en vías fisiológicas compartidas y sus implicaciones clínicas. Los sedantes modulan las vías GABAérgicas y dopaminérgicas, esenciales para mantener la vigilia y la función cognitiva. La sedación excesiva interrumpe estas vías, reduciendo el umbral de excitación, afectando la actividad sináptica y aumentando el riesgo de disfunción cerebral aguda. En el contexto de la COVID-19, la inflamación sistémica desempeña un papel exacerbador. Las citocinas como IL-6 y TNF-α, elevadas en casos graves, atraviesan la barrera hematoencefálica, desencadenando neuroinflamación y activación microglial. La sedación profunda puede amplificar estos efectos al afectar el impulso ventilatorio y exacerbar la hipoxemia, lo que daña aún más el tejido neuronal. En conjunto, estos mecanismos crean un ciclo en el que la sedación profundiza el deterioro neurológico, aumentando la susceptibilidad al delirio y prolongando la recuperación. Implicaciones Clínicas para las Prácticas de Sedación Los hallazgos subrayan la necesidad de reevaluar los protocolos de sedación en pacientes críticamente enfermos. Aunque la sedación profunda es necesaria en escenarios específicos como el manejo del SDRA, debe ser cuidadosamente ajustada para evitar complicaciones no deseadas. Las recomendaciones clave incluyen: 1. Ajuste Dinámico de la Sedación: Los protocolos que enfatizan evaluaciones regulares de la sedación y su interrupción pueden ayudar a mantener niveles óptimos. Por ejemplo, las pausas diarias de sedación, junto con pruebas de respiración espontánea, pueden reducir la dependencia del ventilador y mitigar el riesgo de delirio. 2. Uso de Sedantes No Benzodiacepínicos: Las benzodiazepinas, frecuentemente asociadas con episodios prolongados de delirio, deben ser reemplazadas por alternativas como la dexmedetomidina o el propofol cuando sea factible. La dexmedetomidina, en particular, ofrece beneficios neuroprotectores y mínima depresión respiratoria. 3. Enfoques de Sedación Personalizados: Los regímenes de sedación deben ser individualizados según factores como la edad, las comorbilidades y la función cognitiva basal del paciente. Por ejemplo, los pacientes de edad avanzada o con demencia preexistente requieren sedación más ligera y un monitoreo más cercano debido a su mayor vulnerabilidad. El Delirio como Indicador Pronóstico Crítico El delirio es un marcador bien establecido de mal pronóstico en entornos de UCI, y este estudio refuerza su importancia en el contexto de la COVID-19. El delirio hipoactivo, en particular, emergió como un predictor independiente de mortalidad, subrayando la necesidad de estrategias mejoradas de detección e intervención. Mientras que el delirio hiperactivo presenta síntomas evidentes como agitación, el delirio hipoactivo se caracteriza a menudo por cambios sutiles, como letargo o menor interacción, lo que lleva a un subdiagnóstico en entornos de UCI con alta carga de trabajo. Para mejorar los resultados, es esencial el uso rutinario de herramientas validadas como el CAM-ICU y el ICDSC. Además, la integración de intervenciones no farmacológicas, como el mantenimiento de ciclos de sueño-vigilia, la minimización de disturbios nocturnos y la promoción de movilidad temprana, puede reducir significativamente la incidencia y gravedad del delirio. Variabilidad de Recursos y su Impacto en las Prácticas de Sedación El estudio reveló una significativa variabilidad regional en las prácticas de sedación, influenciada por la disponibilidad de recursos y la cultura clínica. Las UCI en entornos con mayores recursos tenían más probabilidades de emplear estrategias de sedación alineadas con guías basadas en evidencia, como el uso de dexmedetomidina y sedación protocolizada. Por el contrario, los entornos con recursos limitados dependían en gran medida de las benzodiazepinas debido a restricciones de costo y disponibilidad limitada de agentes alternativos. Abordar estas disparidades requiere colaboración global. Iniciativas como la adquisición conjunta de medicamentos esenciales para cuidados críticos y programas de capacitación subvencionados para trabajadores de la salud en países de ingresos bajos y medianos podrían ayudar a cerrar esta brecha. Además, las guías internacionales deben enfatizar marcos adaptables que permitan a las UCI con recursos limitados implementar las mejores prácticas dentro de sus restricciones. Implicaciones para los Protocolos Globales de UCI La pandemia de COVID-19 ha resaltado la necesidad de protocolos estandarizados en las UCI que prioricen la seguridad del paciente al tiempo que enfrenten los desafíos de la variabilidad en los recursos. Los protocolos deben incorporar prácticas basadas en evidencia, como metas de sedación más ligera y paquetes de prevención de delirio, como el marco ABCDEF. Este marco enfatiza: 1. Evaluación (Assessment): Evaluación continua de la sedación y la analgesia. 2. Pruebas de Respiración (Breathing Trials): Pruebas diarias de respiración espontánea. 3. Elección de Sedación (Choice): Elección de agentes sedantes adecuados para minimizar efectos adversos. 4. Monitoreo del Delirio (Delirium Monitoring): Uso de herramientas validadas para la detección temprana de delirio. 5. Movilización Temprana (Early Mobility): Fomentar la actividad física y la movilización temprana. 6. Participación Familiar (Family Engagement): Implicación de la familia para mejorar el apoyo emocional y cognitivo. Durante pandemias, los protocolos flexibles adaptados a las condiciones de crisis son esenciales. Por ejemplo, herramientas simplificadas de detección de delirio o regímenes de sedación modificados pueden ser necesarios cuando los sistemas de salud están sobrecargados. Documentar los éxitos y desafíos enfrentados durante la COVID-19 permitirá a la comunidad de cuidados críticos desarrollar marcos resilientes para futuras emergencias sanitarias globales. Avances en la Detección y el Manejo del Delirio El delirio sigue estando infradiagnosticado, especialmente en su forma hipoactiva. Los avances tecnológicos ofrecen soluciones prometedoras. Por ejemplo, herramientas impulsadas por inteligencia artificial (IA) capaces de analizar datos de pacientes en tiempo real podrían revolucionar la detección del delirio. Estas herramientas podrían incorporar marcadores fisiológicos como la variabilidad de la frecuencia cardíaca, patrones de EEG y tendencias de saturación de oxígeno para identificar señales tempranas de disfunción cerebral. Además de la detección, son críticas las intervenciones dirigidas. La participación de la familia, incluso a través de medios virtuales durante períodos de visitas restringidas, ha demostrado reducir el estrés y mejorar los resultados cognitivos en pacientes de UCI. De manera similar, las terapias de estimulación cognitiva, cuando se integran en las rutinas diarias de la UCI, pueden mejorar la recuperación neurológica y acortar la duración del delirio. Direcciones Futuras de Investigación A partir de los conocimientos proporcionados por este estudio, varias áreas requieren investigación adicional: 1. Impactos a Largo Plazo: Comprender las secuelas cognitivas, emocionales y físicas del delirio y la sedación profunda después del alta de la UCI es crucial para desarrollar programas de rehabilitación integrales. 2. Biomarcadores para el Cuidado Personalizado: Identificar biomarcadores predictivos de complicaciones relacionadas con la sedación o la susceptibilidad al delirio podría habilitar intervenciones específicas. 3. Sedantes Innovadores: Explorar nuevos sedantes con menos efectos adversos, como antagonistas del receptor de orexina, podría ampliar las opciones para una sedación más segura en UCI. 4. Análisis de Rentabilidad: Estudios comparativos que analicen la rentabilidad de varios regímenes de sedación podrían guiar la asignación de recursos, particularmente en entornos de recursos limitados. Cerrando la Brecha entre Investigación y Práctica Aunque este estudio proporciona evidencia sólida de los riesgos asociados con la sedación profunda y el delirio, traducir estos hallazgos a la práctica sigue siendo un desafío. La difusión de conocimientos a través de organizaciones profesionales, como SCCM y ESICM, es crítica para impulsar el cambio clínico. Además, involucrar a los trabajadores de primera línea en el desarrollo de protocolos asegura practicidad y fomenta la adherencia. Los bucles regulares de retroalimentación entre investigadores y clínicos pueden refinar los protocolos y alinearlos con las necesidades evolutivas de los pacientes. Rehabilitación y Supervivencia Finalmente, este estudio subraya la importancia de los cuidados de supervivencia a largo plazo. El síndrome post-cuidados intensivos (PICS, por sus siglas en inglés), que abarca deterioros cognitivos, discapacidades físicas y angustia emocional, afecta a una proporción significativa de sobrevivientes de UCI. Establecer equipos multidisciplinarios de rehabilitación post-UCI puede mejorar las trayectorias de recuperación, optimizar la calidad de vida y reducir los costos de atención médica a largo plazo. CONCLUSIONES • La disfunción cerebral aguda (ABD), que incluye el delirio y el coma, es más común en pacientes críticamente enfermos con SARS-CoV-2 en comparación con aquellos sin el virus. • Tanto el delirio como el coma profundo (RASS -4/-5) están asociados con un aumento de la mortalidad al día 28. • Entre los tres tipos de delirio, el delirio hipoactivo es el más asociado con una mayor mortalidad. • La sedación profunda (RASS -4/-5) está vinculada con tasas de mortalidad más altas. • Reducir la sedación en un nivel dentro de la escala RASS constituye un factor protector estadísticamente significativo contra la mortalidad.

  • català

    INTRODUCCIÓ La pandèmia de COVID-19, causada pel virus SARS-CoV-2, representa una de les crisis de salut global més profundes de la història recent. Identificat al desembre de 2019 en Wuhan, la Xina, el virus es va propagar ràpidament pels continents, saturant els sistemes de salut i causant interrupcions sense precedents en la salut pública, l'estabilitat econòmica i les normes socials. Declarada pandèmia per l'Organització Mundial de la Salut (OMS) l'11 de març de 2020, la COVID-19 ha afectat a més de 770 milions de persones a tot el món, cobrant quasi 7 milions de vides per a desembre de 2023. Més enllà del seu devastador saldo de morts, la pandèmia va revelar vulnerabilitats en els sistemes de salut, reformant les pràctiques clíniques i les prioritats d'investigació en l'àmbit de les cures crítiques. Les primeres etapes de la pandèmia Inicialment, la COVID-19 va ser reconeguda principalment com una malaltia respiratòria, caracteritzada per febra, tos seca i dificultat per a respirar. Els primers informes descrivien grups de pacients amb pneumònia atípica en Wuhan, vinculats a un mercat de mariscos. A mesura que els casos augmentaven a nivell mundial, es va fer evident que el virus presentava un ampli espectre de manifestacions clíniques, que anaven des d'infeccions asimptomàtiques fins a disfunció multiorgànica greu. La gravetat de la malaltia és desproporcionadament major entre persones majors i aquelles amb comorbiditats com a hipertensió, diabetis i malalties cardiovasculars. El ràpid avanç de la pandèmia va exposar importants bretxes en la preparació de la salut pública, incloent-hi escassetat d'equips de protecció personal (EPP), llits d'UCI i ventiladors. Estos desafiaments van requerir una re-avaluació urgent dels protocols clínics, especialment per al maneig de pacients críticament malalts que requerien vigilància intensiva.   Virologia i Patogènesi del SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 és un betacoronavirus nou amb similituds estructurals als virus responsables del SARS (2003) i MERS (2012). La seua característica definitòria és la proteïna espigola, que facilita l'entrada en les cèl·lules hoste en unir-se al receptor de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ECA2). Els receptors ECA2 són presents en múltiples teixits, inclosos els pulmons, el cor, els renyons i el sistema nerviós central (SNC), la qual cosa contribuïx a la capacitat del virus per a provocar afectació multiorgànica. Després d'unir-se al receptor ECA2, el virus ingressa a les cèl·lules hoste i utilitza la seua maquinària per a replicar-se. Este procés desencadena una resposta immune robusta, incloent-hi l'alliberament de citocines proinflamatòries com la interleucina-6 (IL-6) i el factor de necrosi tumoral alfa (TNF-α). En casos greus, este estat de hiperinflamación porta a una tempesta de citocines, caracteritzada per mal endotelial generalitzat, fugida vascular i trombogénesis. Estos mecanismes expliquen moltes de les complicacions severes associades amb la COVID-19, incloent-hi la síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA), coagulopaties i fallada sistèmica multiorgànica. Complicacions multiorgàniques i Neurològiques Encara que el SARS-CoV-2 afecta principalment el sistema respiratori, els seus efectes s'estenen més enllà dels pulmons. El SDRA, una complicació emblemàtica en casos greus de COVID-19, es deu a un mal alveolar difús, fugida capil·lar i edema pulmonar. Els pacients amb SDRA sovint requerixen ventilació mecànica prolongada, la qual cosa introduïx el seu propi conjunt de riscos, com a pneumònia associada al ventilador i debilitat neuromuscular. L'impacte del virus en els sistemes cardiovascular i renal també està ben documentat. Les lesions miocàrdiques, arrítmies i lesions renals agudes són comunes, particularment en pacients críticament malalts. Estes complicacions resulten d'una combinació d'efectes virals directes, inflamació sistèmica i trombosi microvascular. Les manifestacions neurològiques, inicialment subestimades, han emergit com a característiques crítiques de la COVID-19 greu. Els símptomes van des de lleus (cefalees, marejos) fins a greus (encefalopatia, esdeveniments cerebrovasculars, convulsions). El deliri, una complicació freqüent i seriosa en pacients d'UCI, ha cobrat especial atenció a causa de la seua prevalença i significança pronòstica. El deliri hipoactiu, caracteritzat per letargia i menor capacitat de resposta, sovint es subdiagnostica però està associat amb pitjors resultats en comparació amb els subtipus hiperactius o mixtos. Deliri en Pacients d'UCI El deliri, definit com una alteració aguda de l'atenció, la consciència i la cognició, és una complicació comuna en pacients críticament malalts, afectant fins al 80% d'aquells que requerixen ventilació mecànica. La seua patogènesi en la COVID-19 involucra múltiples factors, incloent: • Efectes Virals Directes: El SARS-CoV-2 pot envair el sistema nerviós central (SNC) mitjançant disseminació hematógena o transport axonal retrògrad a través del nervi olfactori, causant neuroinflamación. • Hipoxèmia: La reducció en el subministrament d'oxigen al cervell exacerba la lesió i disfunció neuronal. • Inflamació Sistèmica: Els nivells elevats de citocines alteren la barrera hematoencefàlica, permetent la infiltració de mediadors inflamatoris en el SNC. • Pràctiques de Sedació: La sedació excessiva, sovint necessària per a la ventilació mecànica, afecta la funció cognitiva normal i augmenta el risc de deliri prolongat. Les conseqüències del deliri s'estenen més enllà de l'UCI. És un predictor significatiu de major mortalitat, estades hospitalàries prolongades i deterioració cognitiva a llarg termini, col·lectivament conegut com a síndrome post-vigilància intensiva (PICS, per les seues sigles en anglés). Per tant, una gestió eficaç del deliri és crucial per a millorar tant els resultats a curt com a llarg termini en pacients críticament malalts. Pràctiques de Sedació en el Maneig de l'UCI La sedació és un component fonamental de la cura en UCI, particularment per a pacients que requerixen ventilació mecànica invasiva. Facilita la sincronització pacient-ventilador, reduïx l'agitació i alleuja el malestar durant procediments invasius. No obstant això, la profunditat i duració de la sedació tenen implicacions significatives en els resultats del pacient. La sedació profunda, típicament definida per puntuacions de -4 a -5 en l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS, per les seues sigles en anglés), està associada amb una recuperació retardada, ventilació mecànica prolongada i taxes de mortalitat més altes. Durant la pandèmia de COVID-19, les pràctiques de sedació van estar fortament influenciades per la necessitat de minimitzar els procediments generadors d'aerosols i mantindre la conformitat del ventilador. Les limitacions de recursos i l'alt volum de pacients críticament malalts van complicar encara més la gestió de la sedació, la qual cosa va portar a una variabilitat en les pràctiques entre les UCI. Encara que la sedació profunda es va emprar sovint com una solució pragmàtica, el seu potencial per a exacerbar complicacions com el deliri requerix una acurada re-avaluació. La Interacció entre Sedació, Deliri i Mortalitat La relació entre la sedació i el deliri és complexa i multifactorial. La sedació excessiva interromp les vies de neurotransmissors, altera els cicles de somni-vigília i impacta la plasticitat sináptica, augmentant el risc de disfunció cerebral aguda. D'altra banda, el deliri pot requerir una sedació més profunda per a controlar l'agitació i previndre la autoextubación, creant un bucle de retroalimentació que empitjora els resultats neurològics. Esta interacció ressalta la necessitat de protocols de sedació equilibrats que prioritzen la seguretat del pacient al mateix temps que minimitzen els riscos de deterioració cognitiva. Objectius i Rellevància de l'Estudi Este estudi té com a objectiu investigar les associacions entre la profunditat de la sedació, la incidència de deliri i la mortalitat als 28 dies en pacients críticament malalts amb COVID-19. Mitjançant l'anàlisi de dades de 69 UCI en 14 països, busca proporcionar evidència sòlida sobre com les pràctiques de sedació influïxen en els resultats i el paper mediador del deliri. • Resultat Primari: Determinar l'associació entre els nivells de sedació profunda (definits per puntuacions RASS de -4 o -5, puntuacions SAS de 2 o 1, o puntuacions MAAS de 0 o 1) i la mortalitat al dia 28 de l'admissió en l'UCI. • Resultats Secundaris: Avaluar l'associació entre la presència de deliri durant l'estada en l'UCI i la mortalitat al dia 28. A més, examinar el possible efecte protector d'una reducció d'un punt en el nivell de sedació, investigant si este ajust podria disminuir el risc de mortalitat als 28 dies. Les troballes estan destinades a informar protocols basats en evidència per a la gestió de la sedació i el deliri, abordant bretxes crítiques en les cures d'UCI durant pandèmies. Més enllà de les seues implicacions immediates per a la COVID-19, esta investigació contribuïx al camp més ampli de les cures crítiques, oferint coneixements aplicables a altres condicions que requerixen vigilància intensiva. Els resultats de l'estudi tenen el potencial de modelar directrius globals, millorar les pràctiques d'UCI i optimitzar els resultats dels pacients, particularment en entorns amb recursos limitats. MATERIALS I MÈTODES Disseny i Configuració de l'Estudi Este estudi va utilitzar un disseny de cohort prospectiva multicèntrica per a explorar les associacions entre la profunditat de la sedació, la incidència de deliri i la mortalitat als 28 dies en pacients críticament malalts amb COVID-19. Les dades es van recopilar de 69 unitats de vigilància intensiva (UCI) en 14 països, reflectint una àmplia varietat de sistemes de salut i pràctiques. Els centres participants van ser seleccionats en funció de la seua capacitat per a complir amb els criteris d'inclusió i contribuir a un protocol estandarditzat de recopilació de dades. Esta diversitat va assegurar la generalització de les troballes en diferents entorns de recursos. L'estudi es va dur a terme entre el 20 de gener i el 28 d'abril de 2020, durant les primeres etapes de la pandèmia de COVID-19, quan les capacitats de les UCI estaven al límit i els protocols clínics evolucionaven ràpidament. Este context va proporcionar una oportunitat única per a avaluar les pràctiques de sedació i deliri en condicions reals de pandèmia. Població de l'Estudi L'estudi es va dirigir a pacients adults (≥18 anys) ingressats en l'UCI amb infecció confirmada per SARS-CoV-2, diagnosticada mitjançant reacció en cadena de la polimerasa amb transcripció inversa (RT-PCR). Els criteris d'elegibilitat requerien que els pacients hagueren sigut admesos per insuficiència respiratòria greu o altres complicacions que necessitaren vigilància intensiva. Els criteris d'exclusió van incloure: • Pacients sota cures pal·liatives o amb malalties terminals preexistents no relacionades amb COVID-19. • Pacients que van morir dins de les 24 hores de l'admissió en l'UCI, ja que els seus resultats probablement no reflectirien la influència de la sedació o el deliri. • Persones donades d'alta en contra del consell mèdic o transferides fora de l'UCI per raons no mèdiques. Un total de 4,530 pacients van ser inicialment seleccionats, dels quals 2,088 van complir amb els criteris d'inclusió i van ser inclosos en l'estudi. Este acurat procés de selecció va minimitzar els factors de confusió i va garantir la fiabilitat de les troballes. Procediments de Recol·lecció de Dades Les dades van ser recol·lectades de manera prospectiva utilitzant un formulari d'informe de casos electrònics (eCRF) estandarditzat, desenrotllat específicament per a este estudi. El eCRF va incloure mòduls per a dades demogràfiques dels pacients, comorbiditats, pràctiques de sedació, avaluacions de deliri i resultats clínics. El personal de l'UCI va rebre capacitació detallada sobre el protocol de recol·lecció de dades per a garantir consistència i precisió. Variables clau incloses: 5. Dades demogràfiques i de referència: Edat, sexe, índex de massa corporal (IMC) i condicions preexistents com a hipertensió, diabetis i malalties cardiovasculars. 6. Pràctiques de sedació: Tipus i dosi d'agents sedants, puntuacions diàries de RASS i duració de la sedació. 7. Avaluacions de deliri: Presència i subtipus de deliri, avaluat diàriament mitjançant el Mètode d'Avaluació de Confusió per a UCI (CAM-ICU) i la Llista de Verificació de Deliri en Vigilància intensiva (ICDSC). 8. Resultats clínics: Punt final primari (mortalitat a 28 dies) i punts finals secundaris (duració d'estada en l'UCI, dies lliures de ventilació i dies lliures de coma). Avaluació de la Profunditat de Sedació i el seu Monitoratge La profunditat de la sedació va ser avaluada diàriament utilitzant l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS), una ferramenta validada i àmpliament utilitzada en entorns d'UCI. La sedació profunda es va definir com a puntuacions de RASS entre -4 i -5, indicant falta de resposta a estímuls verbals. Els agents sedants van ser classificats en benzodiazepinas, propofol, dexmedetomidina i altres. Es va registrar l'elecció del sedant juntament amb qualsevol ajust realitzat durant l'estada en l'UCI. Per a garantir la fiabilitat, les avaluacions de la profunditat de la sedació van ser realitzades per personal capacitat de l'UCI a intervals predefinits, típicament cada 4 hores o segons l'indicat clínicament. Avaluació i Classificació del Deliri El deliri va ser avaluat utilitzant dos ferramentes validades: 3. CAM-ICU: Una ferramenta dissenyada per a detectar canvis cognitius aguts i dèficits d'atenció. Proporciona un resultat binari (positiu/negatiu) per a la presència de deliri. 4. ICDSC: Una llista de verificació més detallada que quantifica la gravetat del deliri i el classifica en subtipus (hiperactiu, hipoactiu o mixt). Les avaluacions de deliri es van realitzar diàriament per infermeres o metges capacitats. Per a garantir la consistència, es van proporcionar sessions de capacitació estandarditzades a tots els avaluadors abans de l'inici de l'estudi.   Anàlisi Estadística L'estudi va emprar un marc estadístic robust per a avaluar les relacions entre la profunditat de la sedació, el deliri i els resultats dels pacients: 5. Estadístiques Descriptives: Resums de característiques basals, pràctiques de sedació i incidència de deliri presentats com a mitjanes, mitjanes i rangs interquartílics (IQR) per a variables contínues, i proporcions per a variables categòriques. 6. Anàlisi Inferencial: o Es van calcular raons de risc (HR) i intervals de confiança del 95% (IC) utilitzant models de riscos proporcionals de Cox per a avaluar l'impacte de la sedació profunda i el deliri en la mortalitat a 28 dies. o Els models multivariables es van ajustar per a possibles factors de confusió, inclosos edat, comorbiditats, gravetat de la malaltia (puntuacions SAPS II) i ús de vasopressors. 7. Anàlisi de Subgrups: Estratificats per grups d'edat, tipus de sedant i subtipus de deliri per a explorar impactes diferencials. 8. Termes d'Interacció: Inclosos en els models per a examinar si els efectes de la sedació profunda variaven segons la presència de deliri. Les anàlisis es van realitzar utilitzant el programari estadístic R (versió 4.0), amb un llindar de significança establit en p < 0.05. Consideracions Ètiques L'estudi es va adherir als principis ètics descrits en la Declaració de Hèlsinki i va ser aprovat pels comités de revisió institucional (IRB) o comités d'ètica de tots els centres participants. Es va obtindre el consentiment informat dels pacients o els seus representants legals sempre que va ser possible. En casos on no es va poder obtindre el consentiment degut a la condició del pacient, es va aprovar una exempció de consentiment per part del IRB corresponent. La privacitat de les dades es va mantindre estrictament, amb tota la informació del pacient anonimitzada abans de l'anàlisi. El eCRF centralitzat va garantir el maneig segur de les dades i el compliment dels estàndards internacionals de protecció de dades. Desafiaments i Limitacions La realització d'este estudi durant la pandèmia de COVID-19 va presentar diversos desafiaments logístics i metodològics: 4. Restriccions de Recursos: Les UCI saturades i l'escassetat de personal van afectar la consistència de la recol·lecció de dades en alguns centres. 5. Protocols Canviants: La naturalesa dinàmica de les pautes pandèmiques va requerir flexibilitat en els protocols de l'estudi, la qual cosa va poder introduir variabilitat. 6. Generalització: Si bé el disseny multicèntric va millorar l'aplicabilitat de l'estudi, les diferències en pràctiques i recursos regionals poden limitar la uniformitat de les troballes. Es van implementar mesures per a mitigar estos desafiaments mitjançant capacitació centralitzada, rigoroses mesures de control de qualitat i comunicació freqüent amb els centres participants. RESULTATS Característiques Demogràfiques i Basals dels Pacients L'estudi va incloure a 2,088 pacients críticament malalts amb COVID-19 ingressats en 69 UCI de 14 països. La mitjana d'edat dels pacients va ser de 64 anys (IQR 54–71), i el 48% tenia més de 65 anys, reflectint la major gravetat de la COVID-19 en poblacions majors. Els pacients masculins van representar el 62% de la cohort, consistent amb informes previs que mostren major susceptibilitat i pitjors resultats en homes, possiblement vinculats a diferències en respostes immunes i prevalença de comorbiditats. La càrrega de comorbiditats en esta població va ser substancial. La hipertensió va ser la més prevalent (67%), seguida de la diabetis mellitus (42%) i les malalties cardiovasculars (35%). També van ser notables la malaltia renal crònica i l'obesitat, destacant la interacció entre estes condicions i les complicacions sistèmiques de la COVID-19. La mitjana de la puntuació simplificada de fisiologia aguda II (SAPS II) va ser de 40 (IQR 30–53), subratllant la gravetat de la malaltia a l'ingrés en l'UCI. Al moment de l'ingrés, el 66.9% dels pacients requerien ventilació mecànica invasiva a causa d'hipoxèmia severa o dificultat respiratòria. La ventilació no invasiva es va utilitzar en el 20.3%, mentres que la teràpia amb cànula nasal d'alt flux es va proporcionar al 12.8%. A més, el 23% de la cohort va requerir suport amb vasopressors a causa d'inestabilitat hemodinàmica, indicant afectació multiorgànica. Pràctiques de Sedació La sedació va ser un pilar del maneig per a la majoria dels pacients en este estudi, donada l'alta prevalença de ventilació mecànica. La profunditat de la sedació es va avaluar diàriament utilitzant l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS). La sedació profunda, definida com a puntuacions de RASS de -4 a -5, va ser prevalent en el 74.3% dels pacients durant la seua estada en l'UCI, amb una mitjana de duració de 4 dies (IQR 2–7). L'elecció d'agents sedants va variar entre els centres participants, influenciada per protocols locals i disponibilitat de recursos. Les benzodiazepinas van ser els sedants més comunament utilitzats, administrats en el 48% dels casos, reflectint la seua accessibilitat i preferència històrica en entorns d'UCI. El propofol, un sedant d'acció curta, es va utilitzar en el 34% dels pacients, particularment en entorns amb recursos elevats. La dexmedetomidina, coneguda per les seues propietats sedants i analgèsiques amb mínima depressió respiratòria, es va emprar en el 14% dels casos, principalment en centres amb recursos avançats per a cures crítiques. Incidència i Subtipus de Deliri El deliri, una característica distintiva de la disfunció cerebral aguda, es va documentar en el 54.9% de la cohort. La mitjana de duració del deliri va ser de 3 dies (IQR 2–6). Els subtipus de deliri es van classificar com seguix: • Deliri Hipoactiu: Representant el 44% dels casos, caracteritzat per letargia, menor capacitat de resposta i interacció mínima. Este subtipus va ser difícil de detectar i sovint subdiagnosticado. • Deliri Mixt: El subtipus més comú, observat en el 54% dels casos, va involucrar períodes alternats d'estats hipoactius i hiperactius. • Deliri Hiperactiu: El menys freqüent, representant el 1.6% dels casos, es va manifestar amb agitació i hiperactivitat psicomotora, requerint sovint intervenció immediata. Els pacients que van experimentar deliri tenien més probabilitats d'haver sigut exposats a sedació profunda prolongada (HR 1.92, IC 95% 1.50–2.46, p < 0.001). L'ús de benzodiazepinas va estar particularment associat amb el deliri (HR 2.31, IC 95% 1.78–3.00, p < 0.001), mentres que la dexmedetomidina va demostrar un efecte protector, reduint la incidència i duració del deliri. Resultats de Mortalitat El resultat primari, la mortalitat als 28 dies, es va observar en el 28.8% de la cohort. La taxa de mortalitat va ser significativament major entre els pacients exposats a sedació profunda (RASS -4, -5) (HR 9.418, IC 95% 6.396–13.869, p < 0.001) en comparació amb aquells manejats amb sedació més lleugera. El deliri també va emergir com un predictor independent de mortalitat, amb un HR d'1.41 (IC 95% 1.086–1.859, p = 0.01). Entre els subtipus de deliri, el deliri hipoactiu es va associar particularment amb una major mortalitat (HR 2.066, IC 95% 1.444–2.955, p < 0.001), subratllant la seua importància pronòstica. Es va demostrar un efecte protector significatiu d'una reducció d'un punt en el nivell de sedació en l'escala RASS, associat amb una disminució de la mortalitat (HR 0.89, IC 95% 0.838–0.950, p < 0.000). Duració de l'Estada en l'UCI La mitjana de duració de l'estada en l'UCI va ser de 12 dies (IQR 8–21). Els supervivents van experimentar estades més curtes (mitjana de 9 dies, IQR 7–15) en comparació amb els no supervivents (mitjana de 17 dies, IQR 12–27). Les estades prolongades en l'UCI es van correlacionar amb nivells més profunds de sedació i duracions esteses de ventilació mecànica. Els règims de sedació més lleugers van estar associats amb una extubació més primerenca i una menor dependència de l'UCI.   Dies Lliures de Ventilació Mecànica i amb Vida Els pacients van aconseguir una mitjana de 5.0 dies (IQR 0.0–14.0) vius i lliures de ventilació mecànica dins dels primers 28 dies des de l'admissió en l'UCI. La sedació més lleugera (puntuacions RASS més pròximes a -2 o -3) es va associar significativament amb més dies lliures de ventilador en comparació amb la sedació profunda. Esta troballa coincidix amb la hipòtesi que reduir la profunditat de la sedació facilita la recuperació respiratòria i disminuïx la probabilitat de complicacions associades amb el ventilador. Anàlisi de Subgrups Les anàlisis de subgrups detallats van proporcionar informació addicional: • Estratificació per Edat: Els pacients majors de 70 anys van presentar taxes de mortalitat més altes i duracions més llargues de deliri. Este grup d'edat també va ser més susceptible a les complicacions relacionades amb la sedació, subratllant la necessitat de cures individualitzades. • Règims de Sedants: La sedació basada en benzodiazepinas es va associar amb un augment del 32% en la duració del deliri en comparació amb la dexmedetomidina. La dexmedetomidina va estar relacionada amb episodis més curts de deliri, menys dies de ventilació mecànica i millors taxes de supervivència. Dies Lliures de Coma i Taxes d'Alta Les anàlisis secundàries es van centrar en factors que influïxen en els dies lliures de coma i les taxes d'alta: • Els pacients amb sedació més lleugera tenien més probabilitats de ser donats d'alta amb vida dins dels 28 dies. • La sedació profunda es va associar de manera independent amb un augment en la duració de l'estada en l'UCI i una recuperació més lenta, fins i tot després de controlar variables de confusió com la gravetat de la malaltia i les comorbiditats. Variabilitat Regional en les Pràctiques L'estudi va destacar diferències regionals notables en les pràctiques de sedació i els seus resultats: • Les UCI en entorns amb majors recursos tenien més probabilitats d'implementar protocols basats en evidència, la qual cosa va resultar en millors resultats generals. • Els entorns amb recursos limitats, restringits per la disponibilitat de medicaments i l'escassetat de personal, van mostrar una major dependència de les benzodiazepinas i una major variabilitat en la profunditat de la sedació, contribuint a taxes de mortalitat més altes i estades prolongades en l'UCI. Tendències Observades Durant la Pandèmia La pandèmia de COVID-19 va crear desafiaments únics per a les cures en UCI, inclosos les limitacions de recursos, els sistemes de salut desbordats i les pautes clíniques en ràpida evolució. Estos factors van influir en les pràctiques de sedació, sovint requerint sedació més profunda per a assegurar el compliment ventilatori. No obstant això, les troballes d'este estudi subratllen la necessitat d'equilibrar els requeriments clínics immediats amb els resultats a llarg termini, advocant per estratègies de sedació adaptables durant futures crisis de salut. DISCUSSIÓ Resum de les Troballes Clau Este estudi esclarix les significatives relacions entre la profunditat de la sedació, el deliri i la mortalitat en pacients críticament malalts amb COVID-19. La sedació profunda, definida per puntuacions RASS de -4 a -5, es va associar fortament amb un major risc de mortalitat als 28 dies. A més, els pacients que van experimentar deliri, especialment deliri hipoactiu, van mostrar pitjors resultats, incloses estades prolongades en l'UCI i taxes més altes de mortalitat. Estes troballes no sols s'alineen amb la literatura existent sobre cures crítiques, sinó que també llancen llum sobre els desafiaments únics que planteja la COVID-19 en entorns d'UCI. Mecanismes que Vinculen Sedació, Deliri i Resultats Adversos La interacció entre la sedació i el deliri es fonamenta en vies fisiològiques compartides i les seues implicacions clíniques. Els sedants modulen les vies GABAérgicas i dopaminèrgiques, essencials per a mantindre la vigília i la funció cognitiva. La sedació excessiva interromp estes vies, reduint el llindar d'excitació, afectant l'activitat sináptica i augmentant el risc de disfunció cerebral aguda. En el context de la COVID-19, la inflamació sistèmica exercix un paper exacerbador. Les citocines com IL-6 i TNF-α, elevades en casos greus, travessen la barrera hematoencefàlica, desencadenant neuroinflamación i activació microglial. La sedació profunda pot amplificar estos efectes en afectar l'impuls ventilatori i exacerbar la hipoxèmia, la qual cosa danya encara més el teixit neuronal. En conjunt, estos mecanismes creen un cicle en el qual la sedació aprofundix la deterioració neurològica, augmentant la susceptibilitat al deliri i prolongant la recuperació. Implicacions Clíniques per a les Pràctiques de Sedació Les troballes subratllen la necessitat de reavaluar els protocols de sedació en pacients críticament malalts. Encara que la sedació profunda és necessària en escenaris específics com el maneig del SDRA, ha de ser acuradament ajustada per a evitar complicacions no desitjades. Les recomanacions clau inclouen: 4. Ajust Dinàmic de la Sedació: Els protocols que emfatitzen avaluacions regulars de la sedació i la seua interrupció poden ajudar a mantindre nivells òptims. Per exemple, les pauses diàries de sedació, juntament amb proves de respiració espontània, poden reduir la dependència del ventilador i mitigar el risc de deliri. 5. Ús de Sedants No Benzodiacepínicos: Les benzodiazepinas, sovint associades amb episodis prolongats de deliri, han de ser reemplaçades per alternatives com la dexmedetomidina o el propofol quan siga factible. La dexmedetomidina, en particular, oferix beneficis neuroprotectors i mínima depressió respiratòria. 6. Enfocaments de Sedació Personalitzats: Els règims de sedació han de ser individualitzats segons factors com l'edat, les comorbiditats i la funció cognitiva basal del pacient. Per exemple, els pacients d'edat avançada o amb demència preexistent requerixen sedació més lleugera i un monitoratge més pròxim a causa de la seua major vulnerabilitat. El Deliri com a Indicador Pronòstic Crític El deliri és un marcador ben establit de mal pronòstic en entorns d'UCI, i este estudi reforça la seua importància en el context de la COVID-19. El deliri hipoactiu, en particular, va emergir com un predictor independent de mortalitat, subratllant la necessitat d'estratègies millorades de detecció i intervenció. Mentres que el deliri hiperactiu presenta símptomes evidents com a agitació, el deliri hipoactiu es caracteritza sovint per canvis subtils, com a letargia o menor interacció, la qual cosa porta a un infradiagnòstic en entorns d'UCI amb alta càrrega de treball. Per a millorar els resultats, és essencial l'ús rutinari de ferramentes validades com el CAM-ICU i el ICDSC. A més, la integració d'intervencions no farmacològiques, com el manteniment de cicles de somni-vigília, la minimització de disturbis nocturns i la promoció de mobilitat primerenca, pot reduir significativament la incidència i gravetat del deliri. Variabilitat de Recursos i el seu Impacte en les Pràctiques de Sedació L'estudi va revelar una significativa variabilitat regional en les pràctiques de sedació, influenciada per la disponibilitat de recursos i la cultura clínica. Les UCI en entorns amb majors recursos tenien més probabilitats d'emprar estratègies de sedació alineades amb guies basades en evidència, com l'ús de dexmedetomidina i sedació protocol·litzada. Per contra, els entorns amb recursos limitats depenien en gran manera de les benzodiazepinas a causa de restriccions de cost i disponibilitat limitada d'agents alternatius. Abordar estes disparitats requerix col·laboració global. Iniciatives com l'adquisició conjunta de medicaments essencials per a cures crítiques i programes de capacitació subvencionats per a treballadors de la salut en països d'ingressos baixos i mitjans podrien ajudar a tancar esta bretxa. A més, les guies internacionals han d'emfatitzar marcs adaptables que permeten a les UCI amb recursos limitats implementar les millors pràctiques dins de les seues restriccions. Implicacions per als Protocols Globals d'UCI La pandèmia de COVID-19 ha ressaltat la necessitat de protocols estandarditzats en les UCI que prioritzen la seguretat del pacient al mateix temps que enfronten els desafiaments de la variabilitat en els recursos. Els protocols han d'incorporar pràctiques basades en evidència, com a metes de sedació més lleugera i paquets de prevenció de deliri, com el marc ABCDEF. Este marc emfatitza: 7. Avaluació (Assessment): Avaluació contínua de la sedació i l'analgèsia. 8. Proves de Respiració (Breathing Trials): Proves diàries de respiració espontània. 9. Elecció de Sedació (Choice): Elecció d'agents sedants adequats per a minimitzar efectes adversos. 10. Monitoratge del Deliri (Delírium Monitoring): Ús de ferramentes validades per a la detecció precoç de deliri. 11. Mobilització Primerenca (Early Mobility): Fomentar l'activitat física i la mobilització primerenca. 12. Participació Familiar (Family Engagement): Implicació de la família per a millorar el suport emocional i cognitiu. Durant pandèmies, els protocols flexibles adaptats a les condicions de crisis són essencials. Per exemple, ferramentes simplificades de detecció de deliri o règims de sedació modificats poden ser necessaris quan els sistemes de salut estan sobrecarregats. Documentar els èxits i desafiaments enfrontats durant la COVID-19 permetrà a la comunitat de cures crítiques desenrotllar marcs resilients per a futures emergències sanitàries globals. Avanços en la Detecció i el Maneig del Deliri El deliri continua estant infradiagnosticado, especialment en la seua forma hipoactiva. Els avanços tecnològics oferixen solucions prometedores. Per exemple, ferramentes impulsades per intel·ligència artificial (IA) capaces d'analitzar dades de pacients en temps real podrien revolucionar la detecció del deliri. Estes ferramentes podrien incorporar marcadors fisiològics com la variabilitat de la freqüència cardíaca, patrons de EEG i tendències de saturació d'oxigen per a identificar senyals primerencs de disfunció cerebral. A més de la detecció, són crítiques les intervencions dirigides. La participació de la família, fins i tot a través de mitjans virtuals durant períodes de visites restringides, ha demostrat reduir l'estrés i millorar els resultats cognitius en pacients d'UCI. De manera similar, les teràpies d'estimulació cognitiva, quan s'integren en les rutines diàries de l'UCI, poden millorar la recuperació neurològica i acurtar la duració del deliri. Direccions Futures d'Investigació A partir dels coneixements proporcionats per este estudi, diverses àrees requerixen investigació addicional: 5. Impactes a llarg termini: Comprendre les seqüeles cognitives, emocionals i físiques del deliri i la sedació profunda després de l'alta de l'UCI és crucial per a desenrotllar programes de rehabilitació integrals. 6. Biomarcadores per a la Cura Personalitzada: Identificar biomarcadores predictius de complicacions relacionades amb la sedació o la susceptibilitat al deliri podria habilitar intervencions específiques. 7. Sedants Innovadors: Explorar nous sedants amb menys efectes adversos, com a antagonistes del receptor de orexina, podria ampliar les opcions per a una sedació més segura en UCI. 8. Anàlisi de Rendibilitat: Estudis comparatius que analitzen la rendibilitat de diversos règims de sedació podrien guiar l'assignació de recursos, particularment en entorns de recursos limitats. Tancant la Bretxa entre Investigació i Pràctica Encara que este estudi proporciona evidència sòlida dels riscos associats amb la sedació profunda i el deliri, traduir estes troballes a la pràctica continua sent un desafiament. La difusió de coneixements a través d'organitzacions professionals, com SCCM i ESICM, és crítica per a impulsar el canvi clínic. A més, involucrar als treballadors de primera línia en el desenrotllament de protocols assegura practicitat i fomenta l'adherència. Els bucles regulars de retroalimentació entre investigadors i clínics poden refinar els protocols i alinear-los amb les necessitats evolutives dels pacients.   Rehabilitació i Supervivència Finalment, este estudi subratlla la importància de les cures de supervivència a llarg termini. La síndrome post-vigilància intensiva (PICS, per les seues sigles en anglés), que abasta deterioracions cognitives, discapacitats físiques i angoixa emocional, afecta a una proporció significativa de supervivents d'UCI. Establir equips multidisciplinaris de rehabilitació post-UCI pot millorar les trajectòries de recuperació, optimitzar la qualitat de vida i reduir els costos d'atenció mèdica a llarg termini. CONCLUSIONS • La disfunció cerebral aguda (ABD), que inclou el deliri i el coma, és més comú en pacients críticament malalts amb SARS-CoV-2 en comparació amb aquells sense el virus. • Tant el deliri com el coma profund (RASS -4/-5) estan associats amb un augment de la mortalitat al dia 28. • Entre els tres tipus de deliri, el deliri hipoactiu és el més associat amb una major mortalitat. • La sedació profunda (RASS -4/-5) està vinculada amb taxes de mortalitat més altes. • Reduir la sedació en un nivell dins de l'escala RASS constituïx un factor protector estadísticament significatiu contra la mortalitat.

  • English

    SUMMARY INTRODUCTION The SARS-CoV-2 virus, responsible for COVID-19, rapidly became one of the most severe health crises in modern history. First reported in Wuhan, China, in December 2019, COVID-19 spread worldwide, leading the World Health Organization (WHO) to declare it a pandemic on March 11, 2020. COVID-19 presents a broad spectrum of symptoms, from mild respiratory signs to severe cases involving acute respiratory distress syndrome (ARDS), which frequently need intensive care unit (ICU) support. In severe cases, COVID-19 can cause systemic complications that affect multiple organs, including the lungs, kidneys, and central nervous system (CNS), leading to extensive and prolonged ICU stays. COVID-19-s pathophysiology reveals that the virus primarily infects respiratory epithelial cells, particularly through the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor, which is highly expressed in lung alveolar cells. This infection mechanism results in respiratory impairment and systemic inflammation, creating a cascade of complications. Severe cases develop ARDS, characterized by an overwhelming inflammatory response that leads to diffuse alveolar damage, pulmonary edema, and hypoxemia. The intensive respiratory support often required for ARDS patients typically involves mechanical ventilation, which is a common trigger for sedation needs in ICU settings. Beyond respiratory symptoms, COVID-19 presents a range of neurological effects, including delirium, coma, and encephalopathy, often linked to systemic inflammation and direct viral invasion of the CNS. Studies have observed that COVID-19 patients, particularly those with severe disease, frequently exhibit signs of acute brain dysfunction (ABD), a term encompassing conditions like delirium and coma. Delirium, a neuropsychiatric syndrome characterized by acute cognitive disturbances and reduced attention, is a prevalent complication in critically ill patients, including those with COVID-19. The prevalence of delirium among COVID-19 ICU patients is alarmingly high, with rates reaching up to 70-80% in some studies. This syndrome is not only a reflection of acute illness but also an independent predictor of poor outcomes, including prolonged ICU stays, higher healthcare costs, and increased mortality. In managing critically ill COVID-19 patients, sedation is frequently required to facilitate invasive procedures, such as mechanical ventilation, that are crucial for survival. However, sedation itself poses risks, particularly when deep levels of sedation are maintained over extended periods. Deep sedation can lead to prolonged delirium, prolonged mechanical ventilation, and impaired recovery from critical illness. Research into sedation practices in ICUs has revealed a complex balance: while sedation is necessary to ensure patient comfort and cooperation during invasive procedures, excessive sedation may predispose patients to delirium and increase mortality. The relationship between sedation level, delirium incidence, and mortality in critically ill patients, especially during the COVID-19 pandemic, thus became an urgent area of research. This thesis investigates the impact of sedation levels on 28-day mortality and explores how delirium contributes to outcomes in a COVID-19 ICU cohort. This study's findings have the potential to inform ICU sedation protocols and optimize patient outcomes, particularly for those facing severe respiratory and neurological complications due to COVID-19. METHODS This study was conducted as a multicenter cohort analysis involving 69 intensive care units (ICUs) across 14 countries. Its primary aim was to examine the association between a deep sedation level and mortality in COVID-19 patients admitted to the ICU. The secondary objectives were association between delirium incidence and a reduction in sedation based on the RASS score with mortality in COVID-19 patients admitted to the ICU. The study was designed to capture a diverse, multinational sample, given the unique and global nature of the COVID-19 pandemic. Study Design and Participant Selection The study targeted adult patients (aged 18 years and older) admitted to ICUs before April 28, 2020 due to critical illness after infection with SARS-CoV-2. Exclusion criteria were defined to ensure data integrity and clarity of outcomes. Patients who were under palliative care, those with irreversible comorbidities that significantly affected prognosis (e.g., terminal-stage cancers), and those who passed away within 24 hours of ICU admission were excluded from the analysis. Additionally, patients who left the ICU against medical advice or were discharged for nonmedical reasons were also excluded. Data Collection Data collection followed a standardized protocol and took place over a 21-day observation period. Information was gathered electronically through an anonymized patient database to protect patient confidentiality and ensure consistency across multiple participating centers. The collected data included: - Demographic Information: Age, sex, pre-existing comorbidities (e.g., hypertension, diabetes, cardiovascular diseases), and relevant medical history. - Sedation Assessments: Sedation levels were recorded daily, using a set of standardized scales to ensure consistency: oRichmond Agitation-Sedation Scale (RASS): RASS scores ranging from -4 to -5 were indicative of deep sedation, a primary focus of this study. oSedation-Agitation Scale (SAS) and the Motor Activity Assessment Scale (MAAS) were also used, with scores corresponding to levels of sedation intensity (deep sedation versus lighter or minimal sedation). -Delirium and Coma Assessment: Delirium presence was evaluated daily using the Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) and the Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). Coma was noted when patients exhibited unresponsiveness, as indicated by specific scores on the RASS and SAS scales. -Ventilation and Respiratory Support: Details of ventilation type (invasive versus non-invasive), duration, and any adjustments in ventilatory support were documented. -28-Day Mortality and ICU Stay: The primary endpoint was mortality within 28 days post-admission, with secondary endpoints including ICU length of stay and days on ventilatory support. Data collection was guided by the STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) guidelines, ensuring rigorous data quality across multiple centers and enhancing the generalizability of findings. Outcomes 1.Primary Outcome: The primary objective was to determine the association between deep sedation levels (defined as RASS scores of -4 or -5, SAS scores of 2 or 1, or MAAS scores of 0 or 1) and mortality on day 28 of ICU admission. 2.Secondary Outcomes: Secondary objectives included assessing the association between delirium presence during ICU stay and mortality at day 28. Additionally, the study examined the potential protective effect of a one-point reduction in sedation level, investigating whether this adjustment could reduce 28-day mortality risk. Statistical Analysis The study utilized robust statistical methods to analyze associations between sedation level, delirium, and mortality: -Hazard Ratios (HRs) and Confidence Intervals (CIs): HRs were calculated to quantify the impact of sedation level and delirium on 28-day mortality. The study reported HRs with 95% CIs, providing a statistical basis for interpreting the significance of these associations. -Multivariable Cox Proportional Hazards Models: These models adjusted for potential confounding factors, including age, comorbidities (e.g., hypertension, diabetes), severity of ARDS, vasopressor use, and ventilation requirements. This adjustment ensured that the analysis focused on the independent effects of sedation and delirium on mortality. -Subgroup Analyses: The study further analyzed specific subgroups, stratifying data based on patient age, sedation type (e.g., propofol versus benzodiazepines), and delirium severity. This provided insights into how different patient characteristics might influence the observed associations. All statistical analyses were conducted using R software, with significance levels set at p < 0.05. RESULTS Between Jan 20 and April 28, 2020, 4530 patients with COVID-19 were admitted to 69 ICUs, of whom 2088 patients were included in the study cohort. The median age of patients was 64 years (IQR 54 to 71) with a median Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II of 40 (30 to 53). 1397 (66·9%) of 2088 patients were invasively mechanically ventilated on the day of ICU admission and 1827 (87.5%) were invasively mechanical ventilated at some point during hospitalization. During the 21-day study period, patients were alive without delirium or coma for a median of 5.0 days (0·0 to 14·0). 601 (28·8%) of 2088 patients died within 28 days of admission, with most of those deaths occurring in the ICU. A deeper level of sedation (RASS -4/-5; SAS=2 o 1; MAAS =0 o 1; Ramsay 5 o 6) showed a statistically significant relationship with higher mortality at day 28 (HR 9,418 (95% CI 6,396-13,869), p=0,000)). The presence of delirium was statistically associated with higher mortality too (HR 1,41 (CI 1,086-1,859; p 0,010)). It stands out that the only type of delirium that is associated with an increase in mortality at day 28 is hypoactive delirium (HR 2.066 (CI 1.444 - 2.955) p 0.000) when it does not present with hyperactive delirium in the same patient (mixed delirium) (HR 1.519 (CI 0.996 - 2.316) p 0.052). For each increase of one unit in the RASS scale towards less negative, it is associated with a decrease in mortality at day 28 with a HR 0.89 (CI 0.838-0.950) with a p 0.000. DISCUSSION The findings from this study reveal important implications for ICU management of critically ill COVID-19 patients, especially concerning sedation practices and delirium management. The results confirm a significant association between deep sedation levels, increased incidence of delirium, and elevated 28-day mortality rates, indicating that sedation management is a critical factor in patient outcomes. This section explores these implications in detail, comparing them with existing literature, and providing recommendations for optimizing sedation protocols in ICU settings, particularly during pandemic conditions. Sedation and Mortality: A Delicate Balance Sedation in ICUs is often necessary to maintain patient comfort, prevent accidental extubation, and manage ARDS treatment protocols. However, excessive sedation levels, particularly deep sedation, as this study shows, correlate strongly with higher mortality rates. A mean RASS score of -4 indicates that most patients in this cohort were deeply sedated, which may reflect both the critical severity of their respiratory illness and the historical inclination in ICUs to use deep sedation for comfort and patient immobility. The correlation between deep sedation and mortality aligns with previous studies on ICU sedation. Research by Shehabi et al.1, for example, demonstrated that deep sedation within the first 48 hours of ICU admission significantly increased mortality risk, independent of illness severity. This evidence, coupled with the findings of this study, suggests that deep sedation not only delays weaning from mechanical ventilation but also contributes directly to poor patient outcomes. The present study expands on this understanding by showing that, in the context of COVID-19, high sedation levels for respiratory management can exacerbate neurological complications, reducing overall survival rates. The protective effect observed with a one-point reduction in RASS scores suggests that lighter sedation may benefit patient recovery. This finding supports the trend toward -awake- or lighter sedation strategies, where clinically feasible. Studies on sedation protocols, such as the ABCDEF bundle2 (A for assessment, B for breathing trials, C for choice of sedation, etc.), show that implementing lighter sedation, paired with regular spontaneous breathing trials, can reduce ICU complications, promote earlier extubation, and lower mortality. This bundle was implemented successfully in some ICUs during the COVID-19 pandemic and aligns well with the outcomes of reduced sedation in this cohort. Delirium as a Mortality Predictor in COVID-19 ICUs The high incidence of delirium among ICU patients with COVID-19 emphasizes its role as a severe complication with profound impacts on both short- and long-term outcomes. Delirium in the ICU has long been associated with extended mechanical ventilation requirements, increased ICU length of stay, and heightened risk of long-term cognitive impairment. This study-s finding that delirium significantly increases 28-day mortality supports the prevailing view of delirium as both a symptom and a driver of critical illness. Previous research, including the work by Ely et al.3, identified delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients, with ICU patients experiencing delirium showing a 10% higher in-hospital mortality rate. This study strengthens the evidence by demonstrating that delirium, when it occurs in conjunction with COVID-19 and deep sedation, markedly raises the risk of death within 28 days. Notably, this increased mortality risk persisted even after controlling for comorbidities, ARDS severity, and other potential confounders. Mechanisms Linking Sedation, Delirium, and Mortality The link between deep sedation, delirium, and mortality may be attributed to the way sedation impacts both respiratory function and neurological integrity. Deep sedation, while facilitating mechanical ventilation, limits patients' ability to engage in natural movements and responsiveness, impairing ventilatory mechanics and weakening muscular function. Prolonged immobility and muscle weakness are known contributors to poor ICU outcomes, including longer ventilation dependence and increased mortality risk. Additionally, sedation disrupts neurochemical pathways involved in cognition and arousal. Sedatives like benzodiazepines and propofol impact neurotransmitter systems associated with attention, memory, and executive function, potentially predisposing patients to delirium. The heightened inflammatory state of COVID-19 patients, combined with deep sedation, may also increase blood-brain barrier permeability, allowing inflammatory cytokines to enter the central nervous system and further heightening the risk of delirium. Practical Implications: Towards Individualized Sedation Protocols The results underscore the need for a balanced, individualized approach to sedation in COVID-19 ICUs. Several strategies emerge from this study-s findings: 1.Prioritize Lighter Sedation: When clinically feasible, a strategy of lighter sedation can mitigate the risks associated with deep sedation and may reduce delirium rates. Monitoring sedation through daily RASS assessments and adjusting dosages accordingly can help balance patient comfort with lower sedation levels. 2.Implement Non-Pharmacological Delirium Prevention Measures: Non-pharmacological interventions, such as promoting sleep hygiene, engaging patients in early physical mobilization, and providing cognitive stimulation, are proven delirium-reduction strategies. These measures, though challenging during pandemic restrictions, remain essential to reducing delirium incidence. 3.Consider Sedative Choice: Alternatives to benzodiazepines, like dexmedetomidine, which are associated with less profound sedative effects and a lower risk of delirium, should be considered as first-line sedatives when appropriate. Evidence shows that dexmedetomidine can provide sedation without significantly impairing respiratory function and may be associated with less delirium compared to other sedatives. 4.Incorporate Regular Delirium Screening: The CAM-ICU and ICDSC, both used in this study, should be incorporated into routine assessments for ICU patients, enabling early detection and management of delirium. Training ICU staff to recognize delirium and conduct daily screening can enhance early intervention efforts, potentially improving outcomes. Challenges in Pandemic ICU Management Implementing individualized sedation protocols during the COVID-19 pandemic posed substantial challenges. ICU teams often faced overwhelming patient volumes, limited access to staff resources, and shortages of sedative medications. These constraints likely influenced sedation decisions, with staff sometimes opting for deeper sedation to manage ICU workloads or due to concerns about self-extubation risks with lighter sedation. Additionally, the high contagiousness of COVID-19 led to restrictive visitation policies, which inadvertently affected delirium rates. The presence of family has been shown to lower delirium incidence by providing familiar comfort to patients, and the absence of family support likely contributed to the higher delirium rates observed in this cohort. Comparison with Non-COVID-19 ICU Studies While this study specifically examines COVID-19 patients, its findings on sedation and delirium align with broader ICU literature. Studies on non-COVID-19 ICU patients, such as those conducted by Pandharipande et al.4, showed that lighter sedation strategies and early mobilization decreased delirium rates and improved survival. However, the unique aspects of COVID-19, including the virus-s neurological impacts and the extended need for respiratory support, intensify the relevance of these findings and suggest that tailored protocols are even more critical for this population. Future Directions Future research should focus on refining sedation protocols that minimize delirium and optimize patient outcomes for COVID-19 and other critical conditions. Further investigation into sedation alternatives, including those with lower neurocognitive impacts, could help reduce the high mortality associated with deep sedation in ICUs. Additionally, studies on post-ICU cognitive rehabilitation for COVID-19 survivors with delirium or coma histories could provide insights into long-term management strategies for these patients. LIMITATIONS While this study provides valuable insights, several limitations should be acknowledged: 1.Study Scope and COVID-19-Specific Conditions: The study focuses on ICU patients with severe COVID-19, which may limit the generalizability of findings to non-COVID-19 populations. COVID-19 patients often require extended respiratory support and exhibit unique neurological manifestations, factors that could influence sedation and delirium outcomes differently than in non-COVID ICU patients. 2.Sedation Protocol Variability Across ICUs: Despite efforts to standardize sedation measurement and data collection, variations in sedation practices across 69 ICUs in 14 countries may have introduced heterogeneity. Local ICU protocols, medication availability, and staffing challenges during the pandemic could have impacted sedation depth and frequency, potentially influencing patient outcomes. 3.Impact of Limited Family Presence: Due to COVID-19 restrictions, family members were often unable to visit ICU patients. The absence of family support has been shown to increase delirium risk, and this factor might have amplified delirium rates among the cohort. This unique pandemic condition limits the ability to compare these findings directly with pre-pandemic ICU research. 4.Sedative Type and Dosage Details: While the study assessed sedation levels through RASS and other scales, it did not focus extensively on specific sedative types and dosages, which could influence delirium risk differently. Future research should consider analyzing how particular sedatives (e.g., benzodiazepines vs. dexmedetomidine) impact delirium and mortality outcomes in COVID-19 ICU patients. 5.Short-Term Observation Period: This study-s primary outcome is mortality within 28 days, which provides a snapshot of short-term effects. Long-term impacts, such as post-ICU cognitive decline and quality of life post-discharge, were beyond this study-s scope but are critical to understanding the full implications of sedation and delirium. Given these limitations, future studies should seek to expand on this research by investigating sedation protocols over the long term, considering how different sedative agents and dosages impact cognitive outcomes in post-ICU COVID-19 survivors. Additionally, research focused on the role of family presence in delirium prevention could inform policies for future pandemics, where patient isolation remains a concern. Longitudinal studies tracking cognitive rehabilitation outcomes in patients with a history of ICU delirium would also be beneficial for developing effective post-ICU care strategies. CONCLUSIONS This study underscores the profound impact of sedation levels and delirium on mortality among critically ill COVID-19 patients in the ICU. Findings reveal a clear association between deep sedation (RASS -4/-5) and elevated 28-day mortality, supporting a growing body of evidence that suggests lighter sedation strategies can enhance survival rates in ICU settings. Additionally, delirium emerges as a significant predictor of mortality, further emphasizing the need for early detection, prevention, and management of acute brain dysfunction in patients with severe COVID-19 complications. The protective effect observed with even a modest reduction in sedation levels (one-point decrease in RASS scores) highlights the importance of balancing sedation to provide comfort while avoiding the adverse effects associated with deep sedation. This thesis contributes significantly to the understanding of sedation and delirium management in COVID-19 ICU patients, affirming that deep sedation and delirium are critical factors associated with higher mortality. It provides a crucial foundation for developing best practices in ICU sedation and underscores the need for ongoing research to optimize patient-centered care in critical care settings.