Epidemiología genómica de la tuberculosis en la comunidad valenciana

• Autores: Carlos Francisco Madrazo Moya
• Directores de la Tesis: Mariana Gabriela López Rodríguez (dir. tes.), Iñaki Comas Espadas (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Antonio Alberola Enguidanos (presid.), Adrián Sánchez Montalvá (secret.), Verónica González Galán (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Biotecnología por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  RODERIC 
• Resumen

  • Introducción La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecto-contagiosa crónica, prevenible y curable en la mayoría de los casos con tratamiento oportuno, aunque potencialmente mortal si no se atiende adecuadamente. Representa un importante problema de salud pública a nivel mundial, especialmente en poblaciones vulnerables, con relevantes repercusiones sociales y económicas. Puede presentarse en forma activa (con síntomas y capacidad de transmisión), latente (sin síntomas ni capacidad de contagio) o en estado subclínico (sin síntomas, pero con posibilidad de transmisión). El agente causal principal es el complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), particularmente M. tuberculosis, notable por su capacidad adaptativa. La transmisión ocurre mediante bioaerosoles. El tratamiento convencional enfrenta desafíos crecientes debido a la aparición de cepas multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes (XDR). En este contexto, la secuenciación del genoma completo (WGS) se posiciona como una herramienta clave para entender la resistencia y la transmisión del patógeno. Objetivos Este estudio tiene como objetivo general aplicar la secuenciación genómica masiva (WGS) para investigar la tuberculosis en la Comunidad Valenciana durante el periodo 2014-2019, enfocándose en la vigilancia epidemiológica y en la relación evolutiva entre M. tuberculosis y el ser humano. Se plantearon objetivos específicos como describir la epidemiología de la TB mediante WGS, caracterizar aislados clínicos del MTBC en cuanto a resistencia, estructura poblacional y factores de riesgo, y desarrollar una metodología para identificar genotipos endémicos presentes en la región. Además, se propuso establecer una metodología para identificar pares de transmisión donante-receptor y estimar la cantidad de bacilos necesarios para iniciar una nueva infección. Epidemiología Molecular en la Comunidad Valenciana Entre 2014 y 2019 se analizaron 1,279 aislados de MTBC mediante WGS. En 2020, la incidencia de TB en la región fue de 7,5 casos por 100.000 habitantes, por debajo de la media nacional y europea. El linaje L4 fue el predominante (92 %), y la mayoría de los casos de transmisión ocurrieron entre personas nacidas en España, lo que indica una transmisión principalmente local. Los factores de riesgo identificados fueron ser hombre, tener TB pulmonar, positividad en citología de esputo, alcoholismo y antecedentes de encarcelamiento. La WGS resultó más precisa que los estudios tradicionales de contactos para identificar cadenas de transmisión. Genotipos Endémicos Se identificaron 75 genotipos, destacando los sublinajes 4.3.2 y 4.10 del linaje L4 como prevalentes entre personas nacidas en España. El genotipo 62_406 se consideró endémico por su frecuencia y aparente adaptación local. Se emplearon herramientas como FastBaps y Microreact para representar su distribución geográfica. Estos resultados apoyan la hipótesis de una transmisión sostenida en la población local, posiblemente debida a una coevolución prolongada entre el patógeno y sus hospedadores humanos. Tamaño del Cuello de Botella en la Transmisión La transmisión de M. tuberculosis implica un cuello de botella, donde solo una fracción de los bacilos exhalados inicia una nueva infección. El estudio, realizado en 21 pares donante-receptor, estimó que se necesitan entre 13 y 130 bacilos (media: 42) para causar una infección. Se observó una correlación inversa entre la diversidad genética y el tiempo entre infecciones. Este hallazgo es crucial para entender la dinámica de la transmisión y ajustar estrategias de control. Discusión General La WGS ha permitido una comprensión más profunda de la estructura poblacional, la transmisión y la resistencia en M. tuberculosis. Su uso supera en precisión a los métodos tradicionales, aunque plantea retos en cuanto a infraestructura, análisis de datos e integración de información contextual. El reconocimiento de genotipos endémicos requiere enfoques específicos en prevención y control. Además, el catálogo de mutaciones de la OMS ha demostrado ser útil en el manejo clínico, aunque necesita actualizaciones, como incluir la mutación Ser94Ala del gen inhA como asociada a resistencia. La evidencia sugiere que las infecciones por TB suelen iniciarse con una población bacteriana diversa, no con un solo bacilo, lo que tiene implicaciones para la salud pública. Conclusiones La TB en la Comunidad Valenciana afecta principalmente a varones con TB pulmonar, positivos en citología de esputo, y se transmite predominantemente de forma local. Factores como el alcoholismo y los antecedentes de encarcelamiento representan riesgos clave. La WGS mejora significativamente la identificación de cadenas de transmisión respecto a los métodos tradicionales y es eficaz en la detección de resistencia a fármacos, especialmente a isoniazida y rifampicina. La presencia de genotipos endémicos sugiere una transmisión local sostenida. La secuenciación profunda permite detectar SNPs de baja frecuencia y comprender mejor la diversidad bacteriana. Finalmente, las infecciones suelen iniciarse con múltiples bacilos (entre 13 y 130), y el estudio demuestra el valor de integrar datos genómicos, epidemiológicos y clínicos para optimizar la respuesta sanitaria frente a la TB.