Agonistas de cannabinoides en cáncer de pulmón

• Autores: J. Alcacer Fernandez-Coronado
• Directores de la Tesis: Manuel Mata Roig (dir. tes.), Lara Milian Medina (codir. tes.), María del Carmen Carda Batalla (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Sancho-Tello Valls (presid.), José Marcelo Galbis Caravajal (secret.), Víctor Carriel Araya (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Farmacodinámica
      • Acción de los medicamentos
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  webges.uv.es (pdf)  RODERIC 
• Resumen

  • Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) desarrollan resistencia a los agentes antitumorales por mecanismos que involucran la transición epitelial a mesenquimal (EMT). Esto requiere el desarrollo de nuevos fármacos complementarios, por ejemplo, agonistas de los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2) incluidos el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). El uso combinado de THC y CBD confiere mayores beneficios, ya que el CBD potencia los efectos del THC y reduce su actividad psicotrópica. Evaluamos la relación entre los niveles de expresión de CB1 y CB2 con las características clínicas de una cohorte de pacientes con CPCNP y el efecto de THC y CBD (individualmente y en combinación) sobre la proliferación, la EMT y la migración in vitro en las líneas celulares de cáncer de pulmón A549, H460 y H1792. Métodos Se evaluaron los niveles de expresión de CB1, CB2, EGFR, CDH1, CDH2 y VIM mediante reacción en cadena de polimerasa con transcripción inversa cuantitativa. Se utilizaron THC y CBD (10100 M), individualmente o en combinación (proporción 1:1), para ensayos in vitro. La proliferación celular se determinó mediante el ensayo de incorporación de BrdU. Los cambios morfológicos en las células se visualizaron mediante microscopía de contraste de fase y fluorescencia. La migración se estudió mediante recolonización por rascado inducida por 20 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico (EGF). Resultados Las muestras tumorales se clasificaron según el nivel de expresión de CB1, CB2 o ambos. Los pacientes con altos niveles de expresión de CB1, CB2 y CB1/CB2 mostraron un aumento supervivencia alcanzando significación para CB1 y CB1/CB2 (p = 0,035 y 0,025, respectivamente). Ambos agonistas cannabinoides inhibieron la proliferación y expresión de EGFR en células de cáncer de pulmón, y el CBD potenció el efecto del THC. El THC y el CBD solos o en combinación restauró el fenotipo epitelial, como se evidenció por el aumento de la expresión de CDH1 y la reducción de la expresión de CDH2 y VIM, así como por el análisis de fluorescencia del citoesqueleto celular. Por último, ambos cannabinoides redujeron la migración in vitro de las tres líneas celulares de cáncer de pulmón utilizadas. Conclusiones Los niveles de expresión de CB1 y CB2 tienen un uso potencial como marcadores de supervivencia en pacientes con CPNM. El THC y el CBD inhibieron la proliferación y expresión de EGFR en las células de cáncer de pulmón estudiadas. Por último, la combinación de THC/CBD restauró el fenotipo epitelial in vitro.