Progression of mild COVID-19 cases to severe disease: Pharmaceutical interventions and prediction models

• Autores: Shehnoor Azhar
• Directores de la Tesis: Aurora Bueno Cavanillas (codir. tes.), Naomi Cano Ibañez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• ISBN: 9791370150556
• Número de páginas: 96
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen
  • español

    Introducción: La pandemia de síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARSCoV- 2) fue un acontecimiento de salud pública de primera magnitud en la historia moderna. La falta de conocimientos previos sobre el virus supuso riesgos desproporcionados para la población mundial, ya de por sí afectada por numerosos problemas de salud crónicos y transmisibles. Los ensayos clínicos aleatorizados se convirtieron en una herramienta fundamental para evaluar el potencial antiviral de los fármacos ya aprobados, particularmente si éstos podían ser eficaces en las primeras fases de la enfermedad por coronavirus (COVID- 19). Estos ensayos podrían ayudar a orientar la atención sanitaria, al priorizar intervenciones para pacientes con enfermedades más graves o aquellos con afecciones comórbidas que requieren un tratamiento regular. Combinados con un conocimiento de los factores de riesgo de infección, los datos sistemáticamente recopilados sobre la efectividad terapéutica, se modeló como una intervención para mejorar la comprensión de una enfermedad desconocida hasta entonces y su control. Objetivos: Este proyecto de investigación se llevó a cabo con la formulación de dos objetivos principales. 1) Evaluar la efectividad terapéutica de fármacos ya aprobados en la prevención de la progresión de síntomas leves a graves de COVID-19 en adultos hospitalizados. 2) Sintetizar evidencia sobre diversos tipos de facotres de riesgos candidatos para la infección por SARS-CoV-2 en adultos. Métodos: Se realizaron dos estudios epidemiológicos. 1) Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de diseño adaptativo para evaluar la eficacia terapéutica de la hidroxicloroquina, la azitromicina y el oseltamivir, tanto como monoterapia como en diversas combinaciones, en pacientes con sintomatología leve por COVID-19 en 10 hospitales multiespecializados en Pakistán (clinicaltrials.gov NCT04338698). El ensayo evaluó dos resultados primarios al séptimo día de tratamiento: la negativización de qRT-PCR; y la mejora clínica de dos puntos en la sintomatología con respecto al valor basal. 2) Se realizó una revisión exploratoria para recopilar evidencia sobre diversos factores de riesgo de la infección por SARS-CoV-2, diagnosticada mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se realizaron búsquedas en tres bases de datos electrónicas: SCOPUS, Web of Science y PubMed (a través de Medline). Las variables examinadas como factores de riesgo debían agruparse en categorías. Resultados: 1) De 471 pacientes aleatorizados a 7 grupos de tratamiento, un total de 426 (90,4%) completaron el seguimiento para el resultado primario. Según el análisis de los datos imputados en el día 7, un total de 137/471 (29%, IC del 95%: 25,0 - 33,4) pacientes fueron negativos a la qRT-PCR, y 111/471 (23,5%, IC del 95%: 19,8 - 27,6) mostraron mejoría clínica. No se notificaron eventos adversos. 2) La revisión sistemática recopiló evidencia de un total de 33.792 títulos del período 2023-24. Tras la eliminación de duplicados, 28.688 citas fueron seleccionadas, de las cuales 299 se leyeron a texto completo, y se seleccionaron 32 manuscritos de 17 países tras cumplir con criterios de inclusión. La muestra total de pacientes fue de 34.292.698. Dos estudios (6,2%) trataron sobre la vigilancia en tiempo real de poblaciones de riesgo. Se examinó un total de 42 factores de riesgo individuales estratificados en seis categorías: demográficos, estilos de vida, clínicos, ambientales, ocupacionales y relacionados con el virus. El bajo nivel socioeconómico y la ocupación se asociaron sistemáticamente con la infección. Conclusión: Realizar ensayo clínico en un país de ingresos bajos es factible, los resultados obtenidos proporcionan una evidencia local, directamente relacionada con la problemática de la población a tratar y los recursos disponibles. El tratamiento con Hidroxicloroquina, solo o en combinación con Azitromicina Oseltamivir no ofrece ninguna ventaja respecto a la ausencia de tratamiento para el tratamiento de pacientes adultos con gravedad moderada. La revisión de alcance mostró que son multiples estudios que recogen facotres de riesgos individuales bien demográficos, relacionados con el estilo de vida o con variables clínicas, pero se presta escasa atención a factores temporoespaciales que pueden condicionar la exposición, a pesar de que no es factible interpreter el efecto de un factor de riesgo de infección en ausencia de información sobre la circulación de virus en el período de studio.

  • English

    Introduction: The pandemic of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) was a major public health event in modern history. The lack of prior knowledge about the virus posed disproportionate risks to global populations already facing longstanding structural challenges. Randomized clinical trials (RCTs) were a critical tool in evaluating the antiviral potential of already approved drugs particularly if they could be shown to be effective at the early stages of coronavirus infectious disease (COVID-19). These trials could help conserve valuable resources by prioritizing care for patients with more severe disease(s) or those with comorbid conditions requiring regular treatment. Combined with a sound knowledge of infection risk factors, systematically collected data on the therapeutic effectiveness of drugs from RCTs conducted in hospitals was modeled as an intervention to improve the understanding of a previously unknown disease and its control. Objectives: This research project was undertaken with two major objectives. 1) Evaluate the therapeutic effectiveness of already approved pharmaceutical drugs in restricting the progression of mildly symptomatic hospitalized adults to more severe cases. 2) Synthesize evidence on various types of candidate risk factors of SARS-CoV-2 infection among adults to inform the literature on the topic. Methods: Two epidemiological studies were undertaken. 1) A prospectively registered, multicenter, multiarm randomized clinical trial of adaptive design was conducted to evaluate therapeutic effectiveness of Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Oseltamivir, both as monotherapies and in various combinations, for mildly symptomatic COVID-19 patients in 10 multispecialty hospitals in Pakistan (clinicaltrials.gov NCT04338698). The trials assessed two primary outcomes by day seven of therapy: Turning qRT-PCR negative, and clinical improvement of two points from the baseline. 2) A scoping review was conducted to synthesize evidence on various risk factors of SARS-CoV-2 infection, diagnosed via polymerase chain reaction (PCR). Three electronic databases were searched – SCOPUS, Web of Science, and PubMed (via Medline). The variables examined as risk factors were to be grouped into categories. Results: 1) Of 471 patients randomized to 7 treatment groups, a total of 426 (90.4%) completed the follow-up for primary outcomes. Based on imputed data analyses on day seven, a total of 137 (29%, 95% CI 25.0 - 33.4) were PCR negative and 111 (23.5%, 95% CI 19.8 - 27.6) showed clinical improvement. No serious or non-serious adverse event was reported. 2) The scoping review collated evidence from a total of 33,792 titles from the 2023-24 period. After deduplication, 28,688 unique entries remained. Of these, 299 were shortlisted and 32 full-text manuscripts from 17 countries were selected based on the inclusion criteria. The total sample studied in the selected manuscripts was 34,292,698 participants. Two (6.2%) manuscripts based on real-time surveillance of at-risk populations. A total of 42 individual risk factors were examined stratified into six categories namely demographic, lifestyles, clinical, environmental, occupational, and related to virus. Low socioeconomic status and occupation were consistently associated with infection. Conclusion: To conduct a clinical trial in a low-income setting is feasible, and the results obtained provided local evidence, directly related to the problematic of the population to be treated and the available resources. Treatment with Hydroxychloroquine, alone or in combination with Azithromycin or Oseltamivir offered no advantage for the treatment of mildly symptomatic adult patients. The scoping review showed that many studies collected individual risk factors, whether demographic, lifestyle-related or clinical variables, while little attention was paid to temporal and spatial factors that may condition exposure, even though it was not feasible to interpret the effect of a risk factor for infection in the absence of information on virus circulation in the study period.