Multi-omics analysis of allergy and anaphylaxis models for the discovery of potential biomarkers
- Autores: Andrea Macías Camero
- Directores de la Tesis: Alma Cristina Villaseñor Solis (dir. tes.), Vanesa Esteban Vázquez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad CEU San Pablo ( España ) en 2026
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonia García Fernandez (presid.), Antonio Checa Gómez (secret.), María Teresa Villalba Diaz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Traslacional por la Universidad Cardenal Herrera-CEU ; la Universidad San Pablo-CEU y la Universitat Abat Oliba CEU
- Materias:
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- Resumen
- español
Actualmente, el manejo de las enfermedades alérgicas, incluida la anafilaxia, está limitado por la falta de biomarcadores específicos y estrategias terapéuticas eficaces. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo caracterizar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y resolución de la alergia y la anafilaxia con el fin de identificar nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas. En el Capítulo 1 se estudió el perfil sérico de pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata a fármacos mediadas por IgE, inhibidores de la COX-1, y el receptor MRGPRX2, identificando posibles biomarcadores que permiten endofenotipar a los pacientes según el mecanismo implicado y su evolución clínica. El Capítulo 2 describe el desarrollo y validación de una metodología para el análisis dirigido de hasta 36 ácidos biliares en tres matrices biológicas mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas de triple cuadrupolo. En los Capítulos 3 y 4 se evaluó la eficacia de dos pectinas para el tratamiento de pacientes con alergia a LTP. Ambas intervenciones fueron seguras, redujeron la respuesta inflamatoria, modificaron la microbiota, y alteraron el metaboloma fecal y sérico de estos pacientes. En este último caso, además, se asociaron cambios séricos en metabolitos específicos con el desarrollo de tolerancia oral al alérgeno.
- English
La alergia es una reacción exacerbada del sistema inmunitario frente a estímulos inocuos que puede derivar, entre otros, en anafilaxia. La anafilaxia, a su vez, se define como una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal cuyos desencadenantes más comunes son alimentos y fármacos. A pesar de su relevancia clínica, el manejo de las enfermedades alérgicas, especialmente la anafilaxia, se ve dificultado por la falta de biomarcadores diagnósticos y pronósticos específicos, así como de estrategias terapéuticas eficaces. En este contexto, esta tesis doctoral tiene como objetivo inferir los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y la resolución de la alergia y la anafilaxia. Estos resultados, recogidos en cuatro Capítulos que constituyen los borradores de cuatro manuscritos originales, podrían contribuir a comprender los procesos biológicos alterados en las enfermedades alérgicas y, por ende, ayudar a identificar nuevos biomarcadores que mejoren su diagnóstico y permitan desarrollar nuevos tratamientos.
En el Capítulo 1, se obtuvieron muestras de suero basales y agudas de pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata a fármacos (iDHR) mediadas por inmunoglobulina E (IgE), inhibidores de la ciclooxigenasa-1 (COX-1), y el receptor X2 acoplado a proteína G relacionado con Mas (MRGPRX2). Dichas muestras se analizaron utilizando metabolómica dirigida y no dirigida, lo que demostró que las iDHR inducen perfiles metabólicos específicos en suero. Entre los metabolitos alterados, se identificaron la bilirrubina y el ácido linoleico como potenciales biomarcadores de iDHR mediada por IgE e inhibidores de la COX-1, respectivamente. Del mismo modo, diferencias en los niveles de fenilalanina y lisofosfatidilcolina (LPC) 15:0 diferenciaron los mecanismos mediados por IgE y MRGPRX2 en el estado basal y agudo, respectivamente.
En el Capítulo 2, se optimizó una metodología para el análisis dirigido de 36 ácidos biliares (BA) mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC-QqQ-MS). Dicho método se validó para la cuantificación de 25 BA en suero y 24 BA en heces, y se aplicó en los capítulos siguientes.
En el Capítulo 3, se evaluó la eficacia de dos pectinas (CP-DElow y AP-DEhigh) para el tratamiento de pacientes con alergia a proteínas de transferencia de lípidos (LTP). Ambas intervenciones fueron seguras y aumentaron la tolerancia oral al alérgeno en más del 50% de los pacientes. El tratamiento con pectina redujo la respuesta inflamatoria sistémica, alteró la diversidad y composición de la microbiota intestinal, y modificó los niveles fecales de ácidos grasos de cadena corta ramificados (BCFA) y BA secundarios. La integración de estos datos demostró, además, que cada pectina produce una huella multiómica específica.
Dado que el 31% y el 42% de los pacientes tratados con CP-DElow y AP-DEhigh, respectivamente, alcanzaron la tolerancia máxima tras la intervención, en el Capítulo 4, el perfil metabólico sérico de estos pacientes se comparó según el grupo de intervención y la respuesta clínica. El tratamiento con pectina y la tolerancia se asociaron con cambios en BA secundarios, oxilipinas, esfingolípidos y metabolitos polares. Estos resultados sugieren que la inducción de tolerancia oral implica una modulación de la microbiota, de la respuesta inflamatoria, y del metabolismo energético.
- español
